Оценка риска кровотечения у пациентов с ВТЭО

В каждом случае при возникновении ВТЭО рекомендуется антикоагулянтная терапия продолжительностью не менее 3-х месяцев. Однако на фоне антикоагуляции существует угроза развития кровотечения. В статье Bleeding Risk Assessment in Patients with Venous Thromboembolism обсуждаются стратегии оценки риска кровотечения, в том числе с использованием специальных шкал [1].

Сопоставление риска рецидива ВТЭО с риском кровотечения

Антикоагулянты являются основным методом лечения ВТЭО и профилактики рецидивов. ВТЭО могут быть спровоцированные (временными или постоянными факторами риска) и неспровоцированные (без идентифицируемых факторов риска). Риск рецидива у пациентов без факторов риска составляет около 10% в год, 25–30% — через 5 лет и 30–40% — через 10 лет после прекращения терапии. У пациентов с преходящим фактором — риск около 1% в год. Международные рекомендации рекомендуют длительное применение антикоагулянтов для пациентов без идентифицируемых факторов риска, а так же с  постоянными или незначительными временными факторами. [2,3]

На практике решение о начале и продолжительности АКТ принимается на основе анализа и сравнения вероятности повторного появления венозной тромбоэмболии и риска кровотечений.

«Международное общество по тромбозу и гемостазу» (ISTH) разработало критерии для определения степени кровотечения [4]:

• Массивное кровотечение — кровотечение, возникающее в жизненно важном органе, например, внутричерепное, внутрипозвоночное, внутриглазное, забрюшинное, внутрисуставное или перикардиальное. Или внутримышечное с компартмент-синдромом. Или кровотечение, приводящее к снижению уровня гемоглобина на 2 г на децилитр или более, или к переливанию двух или более единиц цельной крови или эритроцитов. Сюда же относят кровотечения со смертельным исходом.
• Клинически значимое не массивное кровотечение — кровотечение, которое не соответствует критериям серьёзного кровотечения. Но оно требует медицинского вмешательства, приводит к госпитализации или требует очного осмотра медицинским работником.
• Незначительное кровотечение — другие кровотечения, не имеющие последствий.

В рандомизированных исследованиях III фазы ПОАК показали более низкий риск серьёзных кровотечений (1,1% за 3–12 месяцев) по сравнению с АВК [5]. Однако в проспективном исследовании RIETE 19% пациентов, не подходящих для рандомизации из-за факторов риска, например, почечная недостаточность или беременность, имели более высокие показатели рецидивов ВТЭО, серьёзных кровотечений и смертности [10]. Также стоит учитывать, что даже в группе плацебо наблюдались серьёзные кровотечения с частотой 0,42 на 100 пациенто-лет.

Показатели летальности при крупном кровотечении и рецидиве ВТЭ

Кровотечения чаще всего возникают в течение первых 3–6 месяцев после первичного эпизода. В то же время риск рецидива ВТЭО увеличивается после прекращения антикоагулянтной терапии [6].

Метаанализ показал, что риск рецидива ВТЭО выше, чем риск серьёзного кровотечения, но смертность от обоих осложнений в первые 3 месяца антикоагулянтной терапии составляет 11,3% [7]. Риск смертности от рецидива ВТЭО снижается после первых 3 месяцев, а от кровотечений остаётся стабильным. В реестре RIETE смертность от рецидивов ВТЭО составила 2% после первых 3 месяцев среди 42 000 пациентов. Данные о смертности после кровотечений в основном относятся к варфарину, а не ПОАК.

Рассмотрим пример: согласно метаанализу, у пациентов с впервые возникшим ТГВ/ТЭЛА риск рецидива составляет 25%, а смертность от него — 4% в течение 5 лет, что даёт риск смерти от рецидива около 1%. Для того чтобы антикоагулянтная терапия снижала смертность, риск серьёзного кровотечения должен быть ниже 2% в год, учитывая 10%-ный риск смерти от кровотечения. Поэтому в клинической практике необходимы инструменты для прогнозирования серьёзного кровотечения при принятии решений о долгосрочном лечении.

Прогнозирование серьёзных кровотечений — факторы риска, модели оценки риска и биомаркеры

Основные факторы риска кровотечения:

• пожилой возраст,
• анемия,
• кровотечения в анамнезе,
• нарушения функции почек и печени,
• инсульт,
• гипертония,
• прием антитромбоцитарных препаратов и НПВС
• рак,
• тромбоцитопения,
• злоупотребление алкоголем,
• диабет,
• нарушение режима приема антикоагулянтов

Рекомендации по прогнозированию крупных кровотечений не дают единого подхода. В рекомендациях ACCP/CHEST указаны 18 факторов риска, а ESC 2019 года перечисляет 8 факторов и 5 моделей (OBRI, Kuijer, RIETE, HAS-BLED, VTE-BLEED) для оценки риска. Всего существует 16 клинических шкал для прогнозирования кровотечений. 7 разработаны для пациентов с ВТЭО, 9 — для пациентов с фибрилляцией предсердий или смешанные. Большинство шкал предназначены для крупных кровотечений по определению ISTH. Шкалы, разработанные для других показаний к антикоагуляции, например, ФП, могут быть менее точными из-за различий в характеристиках пациентов. Большинство шкал основаны на данных пациентов, получавших варфарин, и только три — на данных пациентов, получающих ПОАК  при ВТЭО [8].

Первоначальная оценка риска кровотечения

Оценка риска кровотечения важна для выбора антикоагулянта и тромболизиса, а также для выявления пациентов с высоким риском кровотечений. Идеальная модель оценки риска должна учитывать как риск кровотечений, так и рецидивов ВТЭО. Таблица сравнения шкал оценки риска кровотечения

HAS-BLED

Шкала HAS-BLED широко применяется для оценки риска кровотечений у пациентов на антикоагулянтах, особенно при фибрилляции предсердий. Она показала хорошую чувствительность и специфичность в различных когортах. В исследованиях с пациентами, принимающими антикоагулянты при венозной тромбоэмболии, HAS-BLED лучше всего предсказывала клинически значимые кровотечения в первые 3 месяца. Однако у пожилых пациентов (≥80 лет) её эффективность была низкой (коэффициент c = 0,55). Пороговый уровень для высокого риска кровотечений также вызывает споры: оценка ≥4 обеспечивает высокую положительную прогностическую ценность, но низкую чувствительность [9].

 RIETE

Шкала риска кровотечения RIETE включает шесть факторов: возраст старше 75, недавнее кровотечение, рак, повышенный уровень креатинина, анемия и тромбоз глубоких вен. Она была разработана и проверена на более чем 19 000 пациентах с ВТЭО. Исследования подтвердили её эффективность в разделении пациентов на три категории риска кровотечения, хотя её прогностическая ценность может быть низкой или умеренной.

Оценка риска при продленной АКТ

После начального этапа лечения пациентам с неспровоцированной ВТЭО или ВТЭО на фоне постоянного фактора риска тромбоза (за исключением высокого риска кровотечения) рекомендуется пожизненное антикоагулянтное лечение. Большинство шкал не дают точных прогнозов. Важно отметить, что многие исследований оценивали показатели в первые 3-6 месяцев лечения, и лишь некоторые изучали эффективность прогностических шкал после этого периода. Авторы утверждают, что единственной подтвержденной шкалой для длительного приема АКТ является VTE-BLEED.

VTE-BLEED

VTE-BLEED — шкала из шести переменных, разработанная для прогнозирования кровотечений во время стабильного периода антикоагуляции (30 дней и более). Она успешно протестирована у пациентов с ПОАК и АВК. Однако прогностическая ценность положительного результата в группе высокого риска составляет всего 1,5%. Это ограничивает его использование для отмены антикоагуляции. Высокая прогностическая ценность отрицательного результата помогает выявить пациентов с низким риском кровотечений, что позволяет безопасно применять продлённую антикоагуляцию.

В итоге, ни один показатель не показал достаточной прогностической ценности в исследованиях. Отказ от антикоагулянтов для пациентов с острой ТГВ с высоким риском кровотечения неприемлем. Также нет надежных показателей риска кровотечения при длительной антикоагуляции.

Показатели риска кровотечения помогают выявить пациентов с высоким риском и снизить его факторы. Рекомендуется анализировать все факторы риска, контролировать артериальное давление, прекращать длительное применение НПВП и ингибиторов агрегации тромбоцитов, а также проверять наличие диабета, анемии, заболеваний почек и печени. Информирование пациентов и самоконтроль также снижают риск кровотечения. Исследование среди пациентов с ФП показало, что непрерывная оценка риска более эффективна, чем разовая.

При принятии решений важно учитывать предпочтения пациентов. Исследование показало, что пациенты с ВТЭО без явных факторов риска готовы пережить четыре крупных кровотечения ради предотвращения повторного ВТЭО. Аналогичное соотношение крупных кровотечений и инсультов обнаружено и у пациентов с ФП.

Биомаркеры прогнозирования риска

Современные модели прогнозирования кровотечений у пациентов с ВТЭО используют простые пороговые значения для клиренса креатинина, уровня креатинина, гемоглобина и тромбоцитов. Однако непрерывные биомаркеры, такие как NT-proBNP, hs-cTnT, маркеры функции почек и воспаления, а также GDF-15, витамин E, D-димер и фактор фон Виллебранда, лучше отражают предрасположенность к кровотечениям. Только одна модель для пациентов с ФП, называемая «показатель риска кровотечения ABC», использует непрерывные биомаркеры, включая GDF-15. Для пациентов с ВТЭО таких моделей пока не разработано.

Заключение

Лечение пациентов с ВТЭО направлено на предотвращение рецидива тромбоэмболии и минимизацию риска кровотечения. Высокий риск кровотечения может противоречить назначению антикоагулянтов, поэтому клинические решения основываются на оценке этого риска. Несмотря на многочисленные исследования факторов риска, существующие модели остаются неточными и не тестировались в проспективных исследованиях. Антикоагулянтная терапия остаётся основным методом лечения. Текущие оценки риска кровотечений не позволяют отказаться от антикоагулянтов, но помогают выявить пациентов с низким риском для длительного применения.

Коллеги, а какими шкалами оценки риска кровотечений используете Вы в свое практике? В некоторых из них, уже только критерий возраста приводит к высокому риску кровотечения. Неужели это повод отказаться от АКТ при неспровоцированныом тромбозе. Скорее нет, чем да. Эти и другие моменты обсудим на ближайшем эфире Противопоказания и высокие риски кровотечения: почувствуй разницу при антикоагуляции

Литература

1. Nopp S, Ay C. Bleeding Risk Assessment in Patients with Venous Thromboembolism. Hamostaseologie. 2021 Aug;41(4):267-274. doi: 10.1055/a-1339-9987. Epub 2021 Feb 24. PMID: 33626580.
2. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C. et al; The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS): the Task Force for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Respir J 2019; 54 (03) 1901647
3. Khan F, Rahman A, Carrier M. et al; MARVELOUS Collaborators. Long term risk of symptomatic recurrent venous thromboembolism after discontinuation of anticoagulant treatment for first unprovoked venous thromboembolism event: systematic review and meta-analysis. BMJ 2019; 366: l4363
4. Kaatz S, Ahmad D, Spyropoulos AC, Schulman S. Subcommittee on Control of Anticoagulation. Definition of clinically relevant non-major bleeding in studies of anticoagulants in atrial fibrillation and venous thromboembolic disease in non-surgical patients: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2015; 13 (11) 2119-2126
5. Cohen AT, Hamilton M, Mitchell SA. et al. Comparison of the novel oral anticoagulants apixaban, dabigatran, edoxaban, and rivaroxaban in the initial and long-term treatment and prevention of venous thromboembolism: systematic review and network meta-analysis. PLoS One 2015; 10 (12) e0144856
6. Spencer FA, Gore JM, Reed G. et al. Venous thromboembolism and bleeding in a community setting. The Worcester Venous Thromboembolism Study. Thromb Haemost 2009; 101 (05) 878-885\
7. Carrier M, Le Gal G, Wells PS, Rodger MA. Systematic review: case-fatality rates of recurrent venous thromboembolism and major bleeding events among patients treated for venous thromboembolism. Ann Intern Med 2010; 152 (09) 578-589
8. Klok FA, Hösel V, Clemens A. et al. Prediction of bleeding events in patients with venous thromboembolism on stable anticoagulation treatment. Eur Respir J 2016; 48 (05) 1369-1376
9. Kooiman J, van Hagen N, Iglesias Del Sol A. et al. The HAS-BLED score identifies patients with acute venous thromboembolism at high risk of major bleeding complications during the first six months of anticoagulant treatment. PLoS One 2015; 10 (04) e0122520
10. Moustafa F, Pesavento R, di Micco P. et al; RIETE Investigators. Real-life use of anticoagulants in venous thromboembolism with a focus on patients with exclusion criteria for direct oral anticoagulants. Clin Pharmacol Ther 2018; 103 (04) 684-691