Пересмотр использования ПОАК для вторичной профилактики у пациентов с тромботическим АФС

Особой группой пациентов с ВТЭО являются пациенты с антифосфолипидным синдромом (АФС). Из-за высокого риска рецидивов они нуждаются в пожизненной антикоагулянтной терапии. Исторически антагонисты витамина К (АВК) служили стандартом лечения. Прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК) представляют собой привлекательную альтернативу традиционной терапии.

Статья «Rethinking the use of direct oral anticoagulants for secondary thromboprophylaxis in patients with thrombotic antiphospholipid syndrome» [1] посвящена анализу актуальной научной литературы. Она касается вопросов эффективности и безопасности антикоагулянтных препаратов при вторичной профилактике тромбозов у пациентов с АФС, а также выделению групп пациентов, которые могут получить наибольшую пользу от такого лечения.

Существует четыре рандомизированных контролируемых исследования:

1. RAPS – основная цель была доказать преимущество ривароксабана перед варфарином, используя измерение эндогенного тромбина. 116 пациентов были случайным образом распределены в соотношении 1:1 для продолжения приема варфарина или для приема 20 мг ривароксабана перорально ежедневно.

Хотя эффективность ривароксабана не достигла порога, повторных тромботических осложнений не наблюдалось, а безопасность обоих препаратов в плане большого кровотечения оказалась сопоставима. [2]

2. TRAPS – сравнивалась эффективность и безопасность ривароксабана и варфарина для профилактики повторных тромботических осложнений, крупных кровотечений и смерти от сосудистых причин у 120 пациентов с тройным положительным АФС [3]. Пациенты были рандомизированы для получения ривароксабана в дозе 20 мг/сут или варфарина. Ривароксабан вызвал артериальные осложнения у 7 пациентов (инсульт у 4-х, инфаркт у 3-х); в группе варфарина осложнений не было. Венозная тромбоэмболия не зарегистрирована ни в одной группе. Большие кровотечения произошли у 4-х пациентов на ривароксабане и у 2-х на варфарине.

3. Испанское исследование оценивало эффективность и безопасность ривароксабана по сравнению с АВК. Через три года рецидив тромбоза возник у 11 из 95 пациентов (11,6%) на ривароксабане и у 6 из 95 (6,3%) на АВК (p = 0.21). 9 из 11 рецидивов в группе ривароксабана представляли собой инсульты. По критериям превосходства ривароксабан не продемонстрировал ожидаемых результатов. Частота больших кровотечений составила 6,3% (6/95) на ривароксабане и 7,4% (7/95) на АВК (p = 0.77). [4]

4. ASTRO-APS – 48 пациентов получали либо апиксабан (2,5 мг или 5 мг 2 раза в день) или варфарин. Повторный тромбоз (все инсульты) развился у 6 из 23 пациентов (26%) на апиксабане (по 3 случая в обеих дозах), но ни разу — у пациентов на варфарине. Осложнение в виде больших кровотечений отмечено у одного пациента (4%) на варфарине, у пациентов на апиксабане таких осложнений не возникло. [5]

ПОАК для вторичной профилактики артериального тромбоза у пациентов с антифосфолипидным синдромом.

Клинические исследования:

— Общая частота новых артериальных тромбозов: 10,3% в группе ПОАК против 1,3% в группе АВК.

— Инсульты: чаще встречались при приёме ПОАК 8,6% против 0% у АВК.

— Инфаркт миокарда и периферические эмболии:статистически значимых различий не выявлено.

Наблюдательные исследования:

Применение ривароксабана, апиксабана и эдоксабана повышало риск артериального рецидива втрое по сравнению с варфарином.

ПОАК для вторичной профилактики венозной тромбоэмболии у пациентов с антифосфолипидным синдромом.

Клинические исследования:

Между группами не было значимой разницы в частоте ВТЭ (ПОАК против варфарина) (1,7% против 1,3%; р = 0,79).

— Аналогично для отдельных типов ВТЭ: ТЭЛА: 0,4% против 0% (р = 0,68), ТГВ:1,3% против 1,3% (р = 0,97).

Данные наблюдательных исследований:

Три исследования подтвердили сходную частоту ВТЭ при сравнении ПОАК и АВК.

Итоги метаанализов:

— Один крупный метаанализ с участием 1145 пациентов показывает равную частоту ВТЭ при лечении ПОАК и варфарином (р = 0,51).

— Другой метаанализ 12 исследований (1437 пациентов) показал частоту венозных тромбозов: ПОАК: 3,8%, АВК: 2,6% (р = 0,60).

Влияние иммунного фенотипа на рецидивы тромбоза.

Пациенты с тройным положительным профилем антител (AL, aCL и aβ2GPI) имеют повышенный риск повторного тромбоза при приеме ПОАК:

— Китайские исследование показало значительную разницу в частоте рецидивов у пациентов с тройным положительным результатом при приеме ПОАК по сравнению с АВК (RR 3,65; 95% CI 1,49-8,93) [6].

— Dufrost et al. подтвердил тенденцию к увеличению числа новых тромбозов у пациентов с тройным положительным результатом, получавших ПОАК (OR 3,69; 95% CI 1,12-12,14; p=0,05) [7].

— Метаанализ Gullapalli et al. (1437 пациентов) продемонстрировал пятикратное увеличение риска рецидивов у пациентов с тройным положительным результатом на ПОАК (OR 4,50; 95% CI 1,91-10,63; p=0,0006) [8].

— Другое исследование показало значительный рост частоты рецидивов у пациентов с тройным положительным результатом (56% против 23% при приеме АВК; OR 4,3; 95% CI 2,3-7,7; p<0,0001) [9].

Данные по пациентам с одиночным или двойным положительным результатом антител противоречивы. В исследовании RAPS не было установлено различий в частоте новых тромбозов между ривароксабаном и варфарином у таких пациентов.

Заключение:

Клинические рекомендации EULAR, британского общества гематологов и международного общества по проблемам тромбоза и гемостаза предлагают считать ПОАК приемлемым вариантом для пациентов с АФС, если традиционные антикоагулянты (АВК) вызывают трудности в достижении оптимального уровня МНО или плохо переносятся пациентами. Такое лечение рекомендуется пациентам вне категории высокого риска, характеризующихся наличием одиночного или двойного серологического ответа и наличием венозного тромбоза в анамнезе. У таких пациентов использование ПОАКсчитается достаточно безопасным.

Список литературы.