Применение апиксабана в сниженной дозе при онко-ассоциированных тромбозах

У пациентов с онкологическими заболеваниями риск венозной тромбоэмболии выше, чем в общей популяции, а на фоне антикоагулянтной терапии сохраняется повышенный риск как повторных ВТЭО, так и кровотечений.[1-2]

В первые 6 месяцев рекомендуются антикоагулянты (прямые пероральные или низкомолекулярный гепарин). Терапия продолжается и дальше при активном раке или приёме противоопухолевых препаратов. Оптимальная схема антикоагуляции после первых 6 месяцев не установлена из-за недостатка данных рандомизированных исследований.

На разборе — статья « Extended Reduced-Dose Apixaban for Cancer-Associated Venous Thromboembolism »[3], в которой описывается исследование API-CAT, сравнивающее сниженную (2,5 мг 2 раза в день) и полную (5,0 мг 2 раза в день) дозы апиксабана у пациентов с активным раком, которые уже прошли минимум 6 месяцев антикоагулянтной терапии.

Основная цель — проверить, не уступает ли сниженная доза в профилактике повторной ВТЭО; вторичная — оценить её безопасность по частоте клинически значимых кровотечений.

Дизайн исследования

Это было международное проспективное двойное слепое исследование. В исследование включались пациенты с активным онкологическим заболеванием и проксимальным тромбозом глубоких вен (подколенная вена и выше) или тромбоэмболией лёгочной артерии, которые прошли не менее 6 месяцев антикоагулянтной терапии (НМГ, ПОАК или антагонисты витамина K) и не имели объективно подтверждённых симптомных рецидивов в течение этого периода.

Пациенты случайным образом были распределены в соотношении 1:1 в группу, получавшую пероральный апиксабан в сниженной (2,5 мг) или полной (5,0 мг) дозе два раза в день в течение 12 месяцев. Пациенты, исследователи и комитет по оценке исходов не знали о распределении по группам. Визиты планировались при включении и через 1, 3, 6, 9, 12 и 13 месяцев после рандомизации. Дополнительные визиты назначались при подозрении на рецидив ВТЭО.

Первичной конечной точкой были подтверждённые рецидивы ВТЭ, включая смертельные и несмертельные случаи, в течение 12 месяцев. Рецидив включал новые тромбозы и ТЭЛА, а смерть, связанную с ВТЭ, определяли как подтверждённую ТЭЛА или внезапную смерть, при которой ТЭЛА нельзя было исключить и другие причины считались менее вероятными.

Вторичные конечные точки — клинически значимое кровотечение, которое определяли как совокупность крупных кровотечений либо клинически значимых некрупных кровотечений в течение 12 месяцев наблюдения.

Результаты

1. Характеристика пациентов

Исследование проводилось с октября 2018 по сентябрь 2023 года в 121 центре 11 стран. В него включили 1766 пациентов:

Сниженная доза апиксабана — 866 пациентов.
Полная доза апиксабана — 900 пациентов.

Группы были сопоставимы по исходным характеристикам. Медиана возраста составляла 69 лет, 43,4% участников были мужчинами.

Наиболее частые виды рака:

молочной железы — 22,7%;
толстой и прямой кишки — 15,2%;
ОМТ — 12,1%;
лёгких — 11,3%.

У большинства пациентов (92,6%) функциональный статус по шкале ECOG составлял 0–1.

Исходным тромботическим событием была:

ТЭЛА — в 75,5% случаев;
проксимальный тромбоз глубоких вен без ТЭЛА — в 24,5%.

Медиана времени от диагностики ВТЭО до включения в исследование составляла 8 месяцев. До включения большинство пациентов получали низкомолекулярный гепарин (54,8%) или прямые пероральные антикоагулянты (43,6%).

Медиана продолжительности лечения в исследовании составила около 12 месяцев в обеих группах.

2. Рецидивы ВТЭО

Рецидивы ВТЭО возникли у:

2,1% пациентов в группе сниженной дозы;
2,8% пациентов в группе полной дозы.

Сниженная доза апиксабана соответствовала критерию не меньшей эффективности по сравнению с полной дозой (ОР 0,76; 95% ДИ 0,41–1,41; P = 0,001).

3. Кровотечения

Клинически значимые кровотечения:

сниженная доза — 12,1%;
полная доза — 15,6%.

При сниженной дозе их частота была статистически значимо ниже (ОР 0,75; 95% ДИ 0,58–0,97; P = 0,03).

Крупные кровотечения:

сниженная доза — 2,9%;
полная доза — 4,3%.

Различие не достигло статистической значимости (ОР 0,66; 95% ДИ 0,40–1,10).

Клинически значимые некрупные кровотечения:

сниженная доза — 10,0%;
полная доза — 12,3%.

Различие также не было статистически значимым (ОР 0,79; 95% ДИ 0,59–1,05).

4. Желудочно-кишечные кровотечения

Зарегистрировано 37 случаев крупных желудочно-кишечных кровотечений.

Кровотечения из верхних отделов ЖКТ возникли у 6 пациентов в группе сниженной дозы и у 13 — в группе полной дозы. Кровотечения из нижних отделов наблюдались у 7 и 13 пациентов соответственно. У двух пациентов — по одному в каждой группе — кровотечения затрагивали оба отдела ЖКТ.

В каждой группе было зарегистрировано по два фатальных эпизода кровотечения.

5. Смертность

Смертность составила:

17,7% в группе сниженной дозы;
19,6% в группе полной дозы.

Статистически значимых различий не выявлено (скорректированный коэффициент риска 0,96; 95% ДИ 0,86–1,06).

Выводы

Апиксабан 2,5 мг дважды в сутки продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению с дозой 5 мг дважды в сутки в профилактике рецидивов ВТЭО у пациентов с активным раком, завершивших не менее 6 месяцев АКТ.
Сниженная доза обеспечила статистически значимое уменьшение частоты клинически значимых кровотечений.
Частота больших кровотечений также была численно ниже при сниженной дозе, однако статистически убедительное различие по этой конечной точке не установлено.
Исследование не продемонстрировало убедительного различия между режимами по смертности или комбинированной конечной точке, включавшей рецидив симптоматического ВТЭО, большое кровотечение и смерть.
Полученные данные поддерживают использование апиксабана в дозе 2,5 мг дважды в сутки как обоснованный вариант продлённой антикоагуляции у пациентов, соответствующих исследованной популяции. При этом результаты не устанавливают оптимальную продолжительность лечения сверх изученных 12 месяцев.

Заключение

Исследование API-CAT позволяет более предметно обсуждать снижение дозы апиксабана после первых 6 месяцев лечения онкоассоциированного ВТЭО. Основной аргумент в пользу сниженной дозы — сочетание сохранённой эффективности в рамках критерия не меньшей эффективности и меньшей частоты клинически значимых кровотечений. Однако решение о продлении терапии и её режиме должно учитывать соответствие пациента критериям исследования и сохраняющийся риск как тромбоза, так и кровотечения.

Cписок литературы

Grilz E, Posch F, Nopp S, et al. Relative risk of arterial and venous thromboembolism in persons with cancer vs. persons without cancer — a nationwide analysis. Eur Heart J 2021;42:2299-307.
Girardi L, Wang T-F, Ageno W, Carrier M. Updates in the incidence, pathogenesis, and management of cancer and venous thromboembolism. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2023;43:824-31.
Mahé I, Carrier M, Mayeur D, Chidiac J, Vicaut E, Falvo N, Sanchez O, Grange C, Monreal M, López-Núñez JJ, Otero-Candelera R, Le Gal G, Yeo E, Righini M, Robert-Ebadi H, Huisman MV, Klok FA, Westerweel P, Agnelli G, Becattini C, Bamias A, Syrigos K, Szmit S, Torbicki A, Verhamme P, Maraveyas A, Cohen AT, Ay C, Chapelle C, Meyer G, Couturaud F, Mismetti P, Girard P, Bertoletti L, Laporte S; API-CAT Investigators. Extended Reduced-Dose Apixaban for Cancer-Associated Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2025 Apr 10;392(14):1363-1373. doi: 10.1056/NEJMoa2416112. Epub 2025 Mar 29. PMID: 40162636.