Венозные язвы на ногах: новые технологии лечения

Распространенность венозных язв на ногах (ВЯН) в общей популяции составляет от 1,5% до 3%. Многие специалисты сталкиваются со сложностями в их лечении. Более того, такие язвы могут оказываться устойчивыми к заживлению даже при адекватной терапии. В таких ситуациях целесообразно рассмотреть применение инновационных методов лечения трофических язв.

Рассмотрим новые технологии, предложенные авторами статьи « Venous Leg Ulcers: Advanced Therapies and New Technologies » [1], используемые для лечения ВЯН и других типов ран. Стоит отметить, что некоторые из указанных методик нуждаются в расширенной доказательной базе клинической эффективности и пока остаются экспериментальными формами терапии.

1. Электрическая стимуляция

Метод электрической стимуляции (ЭС) способствует процессам ангиогенеза, повышая продукцию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), необходимого для формирования новых кровеносных сосудов. Помимо этого, ЭС увеличивает синтез факторов роста фибробластов (FGF), что ускоряет регенерацию тканей.

Дополнительно электрическая стимуляция оказывает антибактериальное действие, угнетая рост патологических микроорганизмов путем изменения pH окружающей среды, разрушения клеточных стенок бактерий и последующего уничтожения возбудителей инфекции. Клинические исследования доказали, что ES уменьшает количество колониеобразующих единиц (КОЕ) S. aureus, P. aeruginosa и E. coli, которые обычно колонизируют хронические язвы.

Виды электрической стимуляции включают постоянный ток, переменный ток, импульсный ток и другие. Тем не менее, выбор оптимальной формы электрообработки затрудняется различиями между протоколами исследований и отсутствием достаточного объема сопоставимых клинических данных.

Процедура выполняется путем наложения электродов вокруг пораженного участка кожи и обычно является безболезненной, хотя иногда пациенты ощущают легкий дискомфорт в виде покалывания или парестезий в зоне расположения электродов [2,3].

2. Ультразвуковая терапия

Основной механизм действия обусловлен механическим воздействием на ткани. Выделяют два типа воздействия ультразвука: тепловое и нетепловое. Тепловое воздействие возникает при увеличении интенсивности звука и сопровождается повышением температуры тканей до 40 °C, что стимулирует кровообращение и структурные изменения в коллагеновых волокнах.

Нетепловое воздействие реализуется посредством акустического потока и кавитации. Акустический поток представляет собой перемешивание и передвижение частиц жидкости под влиянием звуковой волны. Кавитация создает и приводит в движение пузырьки микронного размера в текучей среде, вызванные звуковыми волнами. Действие ультразвука на ткани проявляется в усилении синтеза белков, активации процессов клеточной пролиферации, ангиогенеза и фибринолиза. Кроме того, ультразвук стимулирует производство коллагена, ускоряет образование грануляционной ткани и проявляет противовоспалительное действие, способствуя очищению раны от некротических тканей.

Согласно результатам нескольких клинических испытаний, применение низкоинтенсивного ультразвука более эффективно при заживлении кожных ран. Низкоинтенсивный ультразвук может ускорить уменьшение площади поверхности венозной язвы на ноге, уменьшить связанную с ней боль и среднюю продолжительность существования язвы.

Обычно длительность сеанса составляет 5–10 минут, а ультразвуковую головку прикладывают либо непосредственно к коже, либо используют непрямую технику [4,5].

3. Электромагнитная терапия

Существует типа электромагнитных полей – пульсирующее (ПЭМП) и непрерывное. ПЭМП предпочтительнее, так как предотвращает перегрев тканей.

Механизм действия ПЭМП направлен на активацию электрических сигналов в поврежденных клетках, стимулирование перемещения клеток, участвующих в восстановлении тканей, увеличение количества макрофагов и фибробластов, а также снижение воспалительных процессов.

Результаты клинических испытаний использования ЭМТ для лечения венозных язв на ногах противоречивы. Есть исследования, которые доказывают влияние ЭМТ на уменьшение площади язвы и боль, есть, наоборот, отрицающие это влияние. 

4. Фотобиомодуляция или низкоуровневая светотерапия

При фотобиомодуляции (PBM) или низкоуровневой светотерапии (LLLT) используется световая энергия малой мощности. Источниками света служат лазеры и светодиоды (LED), способные производить красные, синие или инфракрасные лучи.

Энергия света поглощается клеточными фоторецепторами, находящимися в митохондриях, что запускает серию биохимических реакций, усиливающих выработку аденозинтрифосфата (АТФ) и активизируя клетки. Кроме того, LLLT стимулирует освобождение биологически активных соединений, таких как серотонин, брадикинин и гистамин, способствующих выработке АТФ и снижению продукции простагландинов. Это приводит к повышению активности клеток и восстановлению их гомеостаза. Также LLLT влияет на функции клеток, модулируя выработку оксида азота. Это ускоряет формирование грануляций, пролиферацию клеток, уменьшает боль, влияет на противовоспалительную модуляцию, бактериальный баланс и синтез белков.

LLLT применяют бесконтактно, направляя свет на поверхность раны. Новая технология включает нанесение фоточувствительного геля, содержащего хромофоры, которые подвергаясь воздействию LED, приводят к флуоресценции [6,7].

5. Кислородная терапия

Процесс заживления тканей, включая репликацию клеток, действие антибактериальных макрофагов, удаление некротических тканей и синтез коллагена, существенно зависит от относительного уровня кислорода. Недостаток кислорода в тканях хронических ран нарушает нормальную регенерацию, особенно при низком транскутанном парциальном давлении кислорода (pO2 < 40 мм рт. ст.). Кислородная терапия направлена на увеличение доставки кислорода к тканям, ускоряя заживление хронических язв.

5.1. Гипербарическая кислородная терапия (ГКТ).

ГКТ заключается в подаче чистого кислорода (100%) под повышенным давлением (обычно 2,0 – 2,5 атм.) в специальной барокамере. Курс лечения обычно длится 15 – 40 сессий длительностью 1 – 2 часа ежедневно или дважды в сутки. ГКТ положительно воздействует на организм, активируя фибробласты, проявляя антибактериальный эффект, повышая факторы роста, снижает уровень воспалительных цитокинов, стимулируя ангиогенез и снижая отек тканей. Клинические эффекты гипербарической оксигенотерапии, отмеченные в ходе исследований, заключаются в уменьшении размера венозных язв на ногах и ускорении процесса заживления [8,9,10].

5.2. Местная кислородная терапия (МКT).

МКТ представляет собой локальное введение кислорода непосредственно в область раны, минуя необходимость помещения пациента в барокамеру. Как правило, МКТ используется один раз в день в течение 90 минут и обеспечивает подачу чистого (100%) кислорода при давлении чуть более 1 атмосферы.

МКТ ускоряет заживление ран за счет ускорения эпителизации, элиминации метициллин-резистентного золотистого стафилококка (MRSA), стимуляции кровообращения, уменьшения отека, повышения уровня фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и стимуляции грануляции в ране.

Клинические эффекты гипербарической оксигенотерапии, отмеченные в ходе исследований, заключаются в уменьшении размера венозных язв на ногах и ускорении процесса заживления. Некоторые клинические данные свидетельствуют о том, что диффузия кислорода при местном применении слишком поверхностна, а количество кислорода, поглощаемого раной, недостаточно. [11,12]

6. Терапия ран отрицательным давлением (VAC-терапия)

– Метод уменьшает отечность, бактериальную нагрузку, воспаление и экссудацию.

– Стимулирует ангиогенез, улучшает циркуляцию и стимулирует грануляцию тканей.

– Используется специальное оборудование, создающее пониженное давление, собирающее раневые секреты.

– Применяется периодически (смена повязки каждые 48 – 72 часа), срок лечения – несколько недель.

– Ограничивает использование компрессионной терапии и применяется в стационарах.

– Портативные версии повышают мобильность пациентов и позволяют совмещать с компрессией.

Несколько клинических испытаний, проведённых на пациентах с ВЗН, подтвердили эффективность NPWT в области уменьшения площади раневой поверхности [13,14,15].

7. Терапия плазмой, богатой тромбоцитами

• Процесс заживления ран осуществляется благодаря взаимодействию межклеточного матрикса, клеток кожи и белков плазмы, включая факторы роста (GFS).
• Факторы роста участвуют в регенерации тканей, стимулируя пролиферацию, дифференцировку и миграцию клеток.
• Тромбоциты как естественный источник факторов роста были признаны отличным материалом для регенерации тканей.
• Обогащённая тромбоцитами плазма (PRP) – концентрат тромбоцитов, полученный из цельной крови, содержащий GFS и цитокины.
• Применяется PRP в виде инъекций или местно в виде геля еженедельно в течение, по крайней мере, нескольких недель или месяцев

Опубликованные исследования в области лечения язв нижних конечностей показали эффективность PRP-терапии в уменьшении площади язв и улучшении качества жизни пациентов. Кроме того, был продемонстрирован антибактериальный эффект PRP при лечении ран [16,17,18].

8. Биологические препараты

Биопрепараты – это моноклональные антитела, нацеленные на компоненты иммунной системы, такие как TNF-α, IL-12, IL-23 и IL-17.

В незаживающих ранах повышены уровни противовоспалительных цитокинов, препятствующих регенерации тканей.

Фактор некроза опухоли-α (TNF-α):

•    играет центральную роль в развитии хронических ран.
•    уровень TNF-α повышен в незаживающих ранах и коррелирует с длительностью существования язвы.

Препараты, блокирующие TNF-α:

•    адалимумаб, этанерцепт, инфликсимаб.
•    блокируют воспалительные цитокины, связывают TNF-α, предотвращают гибель фибробластов.
•    снижают количество циркулирующих лейкоцитов и увеличивают количество коллагена в ране.

Другие потенциальные мишени: интерлейкины IL-12, IL-23 и IL-17.

• Семья IL-17 участвует в патогенезе ряда иммунных заболеваний и может иметь значение в хронизации ран.
• Использование ингибиторов IL-17, IL-12 и IL-23 в лечении венозных язв требует дополнительной проверки [19,20,21,22].

9. Терапия стволовыми клетками

Стволовые клетки – это недифференцированные клетки, способные обновляться и трансформироваться в различные типы клеток. Выделяют два типа: эмбриональные и взрослые стволовые клетки.

Источники взрослых стволовых клеток:

•    наиболее распространены: жировые клетки, костный мозг, периферическая кровь.
•    перспективные источники: мезенхимальные стволовые клетки из эпидермиса, пуповины, плаценты.

Функции стволовых клеток в регенерации тканей:

•   регулируют факторы роста, стимулируют ангиогенез и реэпителизацию.
•   участвуют в уменьшении воспаления, ускоряют заживление ран и замедляют рубцевание.

Методы лечения:

•    лечение может проводиться с использованием аутологичных или аллогенных стволовых клеток.
•    наибольшую популярность получили стволовые клетки из жировой ткани из-за легкости их извлечения.

Предварительные исследования показывают, что терапия стволовыми клетками ускоряет заживление хронических венозных язв и улучшает качество регенерации тканей [23,24,25].

10. Активатор мышечной помпы (MPA)

Устройство, работающее по принципу нервно-мышечной электростимуляции (NMES). Данный метод стимулирует общий малоберцовый нерв, вызывая сокращение икроножных мышц. Улучшается венозный возврат, уменьшаются отеки и венозный застой. Полезен для малоподвижных пациентов [26].

11. Прерывистая пневматическая компрессия (IPC)

Основа метода – циклическое сдавливание конечности с помощью пневматических манжет. Позитивно влияет на заживление венозных язв у пациентов с лимфедемой. Метод удобен для самостоятельного применения в отличие от традиционной компрессионной терапии [27].

Другими методами лечения, которые могут способствовать заживлению ран, являются биологические эквиваленты кожи, такие как двухслойные живые клеточные конструкции (BLCC) или 3D-гидрогелевые повязки.

Биотехнологическая и фармацевтическая промышленность постоянно работают над совершенствованием существующих методов лечения и разработкой новых технологий заживления ран для повышения эффективности терапии и повышения качества жизни пациентов. Однако большинство передовых методов лечения и новых технологий для лечения ВЯН не имеют убедительных научных доказательств или находятся на начальных стадиях определения своей терапевтической полезности. Новые терапевтические варианты лечения по-прежнему требуют проведения крупных, высококачественных рандомизированных клинических испытаний для подтверждения их клинической пригодности.

А что Вы в своей практике дополнительно используете для лечения трофических язв? Считаете ли Вы, что какие-то из представленных здесь видов лечения могут действительно ускорить заживление ран? Обсудим это и другие вопросы на ближайшем эфире Венозные трофические язвы: физиотерапия, массаж, упражнения?

Литература

1. Aleksandrowicz H, Owczarczyk-Saczonek A, Placek W. Venous Leg Ulcers: Advanced Therapies and New Technologies. Biomedicines. 2021 Oct 29;9(11):1569. doi: 10.3390/biomedicines9111569. PMID: 34829797; PMCID: PMC8615583.
2. Rajendran, S.B.; Challen, K.; Wright, K.L.; Hardy, J.G. Electrical Stimulation to Enhance Wound Healing.  Funct. Biomater.2021, 12, 40. [Google Scholar] [CrossRef]
3. Elio, C.; Fontani, V.; Rinaldi, S.; Gasbarro, V. REAC-induced endogenous bioelectric currents in the treatment of venous ulcers: A three-arm randomized controlled prospective study. Acta Dermatovenerol. Alp. Pannonica Adriat.2020, 29, 109–113. [Google Scholar]
4. Beheshti, A.; Shafigh, Y.; Parsa, H.; Zangivand, A.A. Comparison of high-frequency and MIST ultrasound therapy for the healing of venous leg ulcers.  Clin. Exp. Med.2014, 23, 969–975. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version]
5. Cullum, N.; Liu, Z. Therapeutic ultrasound for venous leg ulcers. Cochrane Database Syst. Rev.2017, 5, CD001180. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version]
6. Bavaresco, T.; Pires, A.U.B.; Moraes, V.M.; Osmarin, V.M.; Silveira, D.T.; Lucena, A.F. Low-level laser therapy for treatment of venous ulcers evaluated with the Nursing Outcome Classification: Study protocol for a randomized controlled trial. Trials2018, 19, 372. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. Illescas-Montes, R.; Atkinson, R.A.; Cullum, N. Low-level light therapy for treating venous leg ulcers. Cochrane Database Syst. Rev.2018, 2018, CD013061. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Harries, R.L.; Bosanquet, D.C.; Harding, K.G. Wound bed preparation: TIME for an update.  Wound J.2016, 13 (Suppl. 3), 8–14. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Andrade, S.M.; Vieira Santos, I.C.R. Hyperbaric oxygen therapy for wound care.  Gaúcha Enferm.2016, 37, e59257. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version]
10. Thistlethwaite, K.R.; Finlayson, K.J.; Cooper, P.D.; Brown, B.; Bennett, M.H.; Kay, G.; O’Reilly, M.T.; Edwards, H.E. The effectiveness of hyperbaric oxygen therapy for healing chronic venous leg ulcers: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Wound Repair Regen.2018, 26, 324–331. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Mutluoglu, M.; Cakkalkurt, A.; Uzun, G.; Aktas, S. Topical Oxygen for Chronic Wounds: A PRO/CON Debate.  Am. Coll. Clin. Wound Spec.2014, 5, 61–65. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version]
12. Sultan, S.; Tawfick, W.; Kavanagh, E.P.; Hynes, N. Topical Wound Oxygen Versus Conventional Compression Dressings in the Management of Refractory Venous. Available online: https://www.intechopen.com/chapters/51128(accessed on 10 September 2021).
13. Cuomo, R.; Nisi, G.; Grimaldi, L.; Brandi, C.; D’Aniello, C. Use of ultraportable vacuum therapy systems in the treatment of venous leg ulcer. Acta Biomed.2017, 88, 297–301. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Dumville, J.C.; Land, L.; Evans, D.; Peinemann, F. Negative pressure wound therapy for treating leg ulcers. Cochrane Database Syst. Rev.2015, 2015, CD011354. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Kucharzewski, M.; Mieszczański, P.; Wilemska-Kucharzewska, K.; Taradaj, J.; Kuropatnicki, A.; Sliwiński, Z. The application of negative pressure wound therapy in the treatment of chronic venous leg ulceration: Authors experience.  Res. Int.2014, 2014, 297230. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Megahed, M.A.; Rageh, T.M.; Nassar, A.T.; Abdel Razek, M.E. The role of autologous platelet-rich plasma in healing of gaping and chronic wounds.  Med. J.2019, 32, 723–728. [Google Scholar]
17. Huber, S.C.; de Moraes Martinelli, B.; Quintero, M.; de Paula, L.Í.S.; Cataldo, J.L.; de Lima Montalvão, S.A.; Annichino-Bizzacchi, J.M. A case series of platelet rich plasma in chronic venous ulcers.  Ther.2021, 18, 51–58. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
18. Martinez-Zapata, M.J.; Martí-Carvajal, A.J.; Solà, I.; Expósito, J.A.; Bolíbar, I.; Rodríguez, L.; Garcia, J.; Zaror, C. Autologous platelet-rich plasma for treating chronic wounds. Cochrane Database Syst. Rev.2016, 5, CD006899. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
19. Fox, J.D.; Baquerizo-Nole, K.L.; Keegan, B.R.; Macquhae, F.; Escandon, J.; Espinosa, A.; Perez, C.; Romanelli, P.; Kirsner, R.S. Adalimumab treatment leads to reduction of tissue tumor necrosis factor-alpha correlated with venous leg ulcer improvement: A pilot study.  Wound J.2016, 13, 963–966. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Charles, C.A.; Romanelli, P.; Martinez, Z.B.; Ma, F.; Roberts, B.; Kirsner, R.S. Tumor necrosis factor-alfa in nonhealing venous leg ulcers.  Am. Acad. Dermatol.2009, 60, 951–955. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
21. Cowin, A.J.; Hatzirodos, N.; Rigden, J.; Fitridge, R.; Belford, D.A. Etanercept decreases tumor necrosis factor-alpha activity in chronic wound fluid. Wound Repair Regen.2006, 14, 421–426. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Hadian, Y.; Bagood, M.D.; Dahle, S.E.; Sood, A.; Isseroff, R.R. Interleukin-17: Potential Target for Chronic Wounds.  Inflamm.2019, 2019, 1297675. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version]
23. Verkey, M.; Ding, J.; Tredget, E. The potential role of stem cells in wound healing. Wounds UK2013, 9, 60–66. [Google Scholar]
24. Raghuram, A.C.; Yu, R.P.; Lo, A.Y.; Sung, C.J.; Bircan, M.; Thompson, H.J.; Wong, A.K. Role of stem cell therapies in treating chronic wounds: A systematic review. World J. Stem Cells2020, 12, 659–675. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Dehkordi, A.N.; Babaheydari, F.M.; Chehelgerdi, M.; Dehkordi, S.R. Skin tissue engineering: Wound healing based on stem-cell-based therapeutic strategies. Stem Cell Res. Ther.2019, 10, 111. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version]
26. Harris, C.; Duong, R.; Vanderheyden, G.; Byrnes, B.; Cattryse, R.; Orr, A.; Keast, D. Evaluation of a muscle pump-activating device for non-healing venous leg ulcers.  Wound J.2017, 14, 1189–1198. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version]
27. Alvarez, O.M.; Markowitz, L.; Parker, R.; Wendelken, M.E. Faster Healing and a Lower Rate of Recurrence of Venous Ulcers Treated with Intermittent Pneumatic Compression: Results of a Randomized Controlled Trial. Eplasty2020, 20, e6. [Google Scholar] [PubMed]