Влияние проходимости вен и рефлюкса на посттромботическую болезнь (субанализ исследования CAVA)

Посттромботическая болезнь является наиболее частым долгосрочным осложнением проксимального тромбоза глубоких вен, встречающимся до 50% у пациентов с илеофеморальным ТГВ, получающих стандартную антикоагулянтную и компрессионную терапию (1-3).

В основе немногочисленных рандомизированных контролируемых исследований лежит гипотеза: ранний тромболизис восстанавливает проходимость сосудов и уменьшает повреждение клапанов. Это снижает остаточную обструкцию и рефлюкс, являющиеся основными причинами венозной гипертензии. Предотвращая гипертензию, можно уменьшить частоту ПТБ. Однако, данные РКИ противоречивы: CaVenT показал значимое снижение риска ПТБ при применении катетерного тромболизиса через 2 года, ATTRACT не подтвердил этого эффекта при той же длительности наблюдения (4,5).

Сегодня на обзоре субанализ исследования CAVA « Patency and reflux in relation to postthrombotic syndrome: a subanalysis of the Ultrasound-Accelerated Catheter-Directed Thrombolysis Versus Anticoagulation for the Prevention of Post-Thrombotic Syndrome trial » (6). В отличие от основного анализа CAVA (7), не показавшего значимого снижения ПТБ через 1 год, данный субанализ фокусируется на патофизиологических механизмах. Авторы оценивали, связано ли применение ультразвук-ускоренного тромболизиса с проходимостью и исходами рефлюкса через 1 год и при длительном наблюдении, и приводит ли это к различиям в риске развития ПТБ с течением времени.

Методы

Дизайн: субанализ многоцентрового (15 центров в Нидерландах), рандомизированного (1:1) исследования CAVA с ослеплением исследователей УЗИ и аналитиков (assessor-blind).

Участники: пациенты 18–85 лет с первым илиофеморальным ТГВ и длительностью симптомов ≤14 дней.

Вмешательства:

• Группа тромболизиса (ТС) (n=74) + стандартная терапия (антикоагулянты + компрессия)
• Группа стандартной терапии (СТ) (n=71)

Оцениваемые исходы:

• Проходимость вен (через 12 месяцев и при длительном наблюдении)
• Рефлюкс в различных венозных сегментах
• Риск развития ПТС (определяли по шкале Виллальта (≥5 — любой ПТС, ≥10 — умеренный/тяжёлый ПТБ)

Исходные характеристики групп не различались. Данные УЗИ, включенные в субанализ: в группе ТС у 62 пациентов (через 12 мес), 58 (длительно) и в группе СТ у 59 (через 12 мес), 58 (длительно). Медиана наблюдения: 42,8 мес (ТС) против 44,5 мес (СТ).

Результаты

Проходимость вен (ТС vs СТ)

12 месяцев:

• Проходимость всех сегментов: 60,3% против 25,9% (p=0,002)
• Подвздошная вена: 70,7% против 48,1% (p=0,015)
• Общая бедренная вена: 91,4% против 64,8% (p=0,001)
• Подколенная вена(ПВ): 87,9% против 83,3% (p=0,486) — незначимая разница

Длительное наблюдение:

• Проходимость всех сегментов:45,2% против 11,9% (p<0,001)
• ПВ:82,3% против 62,7% (p=0,016) — теперь разница значима

Рефлюкс в подколенной вене:

• 12 месяцев: 25,9% против 35,2% (p=0,284) — незначимая разница
• Длительное наблюдение:22,6% против 44,8% (p=0,010) — значимое снижение
• Среди пациентов с вовлечением ПВ:35,5% против 61,3% (p=0,042)

Связь проходимости с ПТБ

Группа СТ:

• Отсутствие проходимости подвздошной вены через 12 мес →выше риск любого ПТБ (67,9% vs 46,2%; ОШ = 10,84; p=0,007)

Также выше риск умеренного/тяжёлого ПТБ (46,4% vs 23,1%; ОШ = 9,80; p=0,010)

Группа ТС: связь между проходимостью и ПТБ отсутствует

Связь рефлюкса с ПТБ

Группа ТС:

• Рефлюкс в ПВ через 12 мес →выше риск умеренного/тяжёлого ПТБ через 12 мес (33,3% vs 9,3%; ОШ = 4,88; p=0,041)
• Сохраняется при длительном наблюдении (53,8% vs 16,7%;ОШ = 5,83; p=0,009)

Группа СТ: значимой связи нет

Комбинированный эффект (вся популяция)

Независимые факторы умеренного/тяжёлого ПТБ:

• Отсутствие проходимости подвздошной вены:ОШ = 3,00 (p=0,020)
• Рефлюкс в ПВ:ОШ = 3,11 (p=0,019)
• Синергизм:отсутствие проходимости + наличие рефлюкса → ОШ = 10,79 (p<0,001) для умеренного/тяжёлого ПТБ

Часть пациентов с тяжёлым ПТБ не имела ни обструкции, ни рефлюкса: предполагаются другие механизмы (например, микроциркуляторные нарушения). 

Выводы

• ТС значительно улучшает проходимость вен в краткосрочном периоде и снижает частоту рефлюкса в подколенной вене в долгосрочном периоде.
• Отсутствие проходимости подвздошной вены и наличие рефлюкса в подколенной вене — независимые и синергичные предикторы умеренного/тяжёлого ПТБ.
• В группе ТС связь между проходимостью и ПТБ исчезает, что указывает на важность индивидуальных особенностей фибринолиза и воспаления.
• У 6% пациентов развился умеренно-тяжёлый ПТБ при полном отсутствии обструкции и рефлюкса. Это указывает на гетерогенность патогенеза ПТБ и возможную роль микроциркуляторных нарушений — необходимы дальнейшие исследования.

Ограничения

• Селекционное смещение (отбор по наличию УЗИ)
• Недостаточная мощность (малая выборка для субанализа)
• Нет коррекции на множественные сравнения
• Большой разброс сроков длительного наблюдения (2–5+ лет)

Таким образом, исследования демонстрируют, что восстановление проходимости и профилактика рефлюкса — не единственные ключи к предотвращению ПТБ. Чтобы разобраться, как применить эти противоречивые данные в реальной практике и кого из пациентов с ТГВ стоит направлять на тромболизис, присоединяйтесь к прямому  эфиру .

Список литературы

1 — Wolf S, Barco S, Di Nisio M, Mahan CE, Christodoulou KC, Ter Haar S, Konstantinides S, Kucher N, Klok FA, Cannegieter SC, et al. Epidemiology of deep vein thrombosis. Vasa. 2024;53:298–307.

2 — Brown C, Tokessy L, Delluc A, Carrier M. Risk of developing post thrombotic syndrome after deep vein thrombosis with different anticoagulant regimens: a systematic review and pooled analysis. Thromb Res. 2024;240:109057.

3 — Khider L, Planquette B, Smadja DM, Sanchez O, Rial C, Goudot G, Messas E, Mirault T, Gendron N. Acute phase determinant of post-thrombotic syndrome: a review of the literature. Thromb Res. 2024;238:11–18.

4 — Enden T, Haig Y, Kløw NE, Slagsvold CE, Sandvik L, Ghanima W, Hafsahl G, Holme PA, Holmen LO, Njaastad AM, Sandbæk G, Sandset PM; CaVenT Study Group. Long-term outcome after additional catheter-directed thrombolysis versus standard treatment for acute iliofemoral deep vein thrombosis (the CaVenT study): a randomised controlled trial. Lancet. 2012 Jan 7;379(9810):31-8.

5 — Vedantham S, Goldhaber SZ, Julian JA, Kahn SR, Jaff MR, Cohen DJ, Magnuson E, Razavi MK, Comerota AJ, Gornik HL, Murphy TP, Lewis L, Duncan JR, Nieters P, Derfler MC, Filion M, Gu CS, Kee S, Schneider J, Saad N, Blinder M, Moll S, Sacks D, Lin J, Rundback J, Garcia M, Razdan R, VanderWoude E, Marques V, Kearon C; ATTRACT Trial Investigators. Pharmacomechanical Catheter-Directed Thrombolysis for Deep-Vein Thrombosis. N Engl J Med. 2017 Dec 7;377(23):2240-2252.

6 — Hupperetz RD, Iding AFJ, van Laanen J, Brans R, Notten P, Tick LW, Vleming LJ, Jie A, Planken N, Wittens CHA, Cate HT, Ten Cate-Hoek AJ. Patency and reflux in relation to postthrombotic syndrome: a subanalysis of the Ultrasound-Accelerated Catheter-Directed Thrombolysis Versus Anticoagulation for the Prevention of Post-Thrombotic Syndrome trial. J Thromb Haemost. 2024 Dec;22(12):3552-3561.

7 — Notten P, Ten Cate-Hoek AJ, Arnoldussen CWKP, Strijkers RHW, de Smet AAEA, Tick LW, van de Poel MHW, Wikkeling ORM, Vleming LJ, Koster A, Jie KG, Jacobs EMG, Ebben HP, Coppens M, Toonder I, Ten Cate H, Wittens CHA. Ultrasound-accelerated catheter-directed thrombolysis versus anticoagulation for the prevention of post-thrombotic syndrome (CAVA): a single-blind, multicentre, randomised trial. Lancet Haematol. 2020 Jan;7(1):e40-e49.