899 серьезных нежелательных явлений, включая 13 смертей, 7 инсультов, 211 ВТЭО и 482 иммунных реакции: нерассказанная история о цианокрилатной облитерации

Сегодня на разборе статья 899 serious adverse events including 13 deaths, 7 strokes, 211 thromboembolic events, and 482 immune reactions: The untold story of cyanoacrylate adhesive closure  [1].Целью данного исследования было провести обзор значимых побочных эффектов цианокрилатной облитерации, представленных регулирующим органам, и сравнить их с опубликованными в медицинской литературе.

Цианокрилатная облитерация является новым методом лечения варикозной болезни и пропагандируется как самый безопасный и эффективный способ устранения варикоза [2]. Преимуществами в отличии от термальных методов являются отсутствие необходимости в ношении трикотажа и проведение тумесцентной анестезии. В опубликованных исследованиях сообщается, что нежелательные явления встречаются крайне редко [3].

VenaSeal™ был первым продуктом для проведения цианокрилатной облитерации вен,  вышедшим на рынок в 2011 г. С того времени появились и другие конкурирующие устройства. В каждом из них используются запатентованные формы жидкого клея. Производители заверяют об уникальных физико-химических свойствах, которые могут повлиять на результат. Но поскольку клей зарегистрирован как «устройство», а не «лекарство», состав является собственностью компании и не разглашается.

Поиск информации об осложнениях осуществлялся в базах данных FDA (США), TGA (Австралия), MHRA (Великобритания).  В Австралии зарегистрированы все 6 существующих устройств для цианокрилатной обилтерации: VenaSeal™ (Medtronic Inc; Миннесота, США), VenaBlock™ (Invamed; Анкара, Турция), VeinOff™ (Invamed; Анкара, Турция), VariClose™ (Biolas Health Inc; Анкара, Турция) и Venex™ (Vesta Medical); Анкара, Турция).  В США используется только VenaSeal™, в Великборитании — VenaSeal™, VenaBlock™ и VeinOff™. 

Результаты

В базе данных FDA было опубликовано 899 индивидуальных сообщений.  837 из них были о травмах, 13 — случаях смерти и 49 — неисправностях набора. Сообщения были далее разделены на «проблемы с устройством» и «проблемы с пациентами». Чаще всего сообщалось о «проблемах с устройством»:

• «нежелательные явления без выявленных проблем с устройством или использованием» (489),
• «биосовместимость» (299)
• «несовместимость устройств с пациентом» (71)

Наиболее частые «проблемы пациентов» включали

• «гиперчувствительность/аллергическая реакция» (204),
• «тромбоз» (192) 
•  «гранулемы и реакции на инородное тело» (89)
• «неуточненная инфекция» (91)

Тяжелые неблагоприятные исходы включали:

• «смерть» (13)
• «ТЭЛА» (45)
• «инсульт» (7)
• «сепсис» (11)
• «анафилактический шок» (1)
• «квадриплегия» (1)

Всего было зарегистрировано 21 неврологическое нежелательное явление, 211 ВТЭО, 482 иммунных реакций и 129 инфекций.

Цитируя классиков, не все что происходит с пациентом после операции, связанно именно с этой операцией. 

В базе данных TGA было зарегистрировано 2 нежелательных явления VenaSeal™. Сообщаемые события включали один инцидент, приведший к «посинению и потере кровообращения на большей части оперированной ноги», и второй — «тромбофлебит, легочная эмболия, обширный эмболический инсульт и нейросаркоидоз ног примерно через 2 месяца после процедуры». У VenaBlock™ было зарегистрировано одно событие, в котором упоминались «воспалительные изменения».

В базе данных Великобритании было зарегистрировано три случая инфекций, один из которых привел к смерти, так же 3 ТЭЛА, 10 ТГВ, 93 эндовенозных тромбоза, вызванных клеем (EHIT), 1 временную слепоту и 11 инфекций. С каким устройством были связаны осложнения информации не было. 

При анализе медицинской литературы был один отчет о смерти в Турции при использовании VenaBlock™, три случая ТЭЛА и десять случаев ТГВ [4]. Сообщалось о септицемии у одного пациента и о временной слепоте в другом. Наиболее частыми нежелательными явлениями были флебит, реакция гиперчувствительности IV типа, образование гранулем инородного тела и эндовенозный тромбоз, индуцированный клеем (EHIT). Другие зарегистрированные осложнения включали пигментацию, парестезии, экхимозы и выпячивание клея из кожи [5].

В первоначально опубликованных исследованиях сообщалось, что клей не вызывает серьезных побочных эффектов. Нежелательные явления во многих исследованиях были «незначительными», а некоторые из них просто описывались как «флебит». О первом случае серьезного осложнения сообщил Zernovicky и описал позднюю и опасную для жизни гранулематозную реакцию, которая в конечном итоге потребовала двустороннего иссечения всей длины обработанных подкожных вен [5]. Далее появилось больше публикаций о длительно непроходящих осложнениях. Были созданы новые термины для описания наблюдаемых иммунных реакций, включая флебитоподобную аномальную реакцию (PLAR), флебитоподобную реакцию (PLR) и реакцию гиперчувствительности типа флебит (HTP) [6].

В заключении авторы делают вывод что, цианокрилатная облитерация ассоциируется с серьезными побочными эффектами, включая смерть. Эти события мало освещены в медицинской литературе и не сообщаются в регулирующие органы. Чтобы снизить количество нежелательных реакций нужно придерживаться протокола проведения процедуры и не откланяться от него. Представленные данные не дают понимания причинно-следственной связи или механизмов, лежащих в основе нежелательных явлений, но демонстрируют необходимость проведения исследований по безопасности и осложнениям.

Это исследование анализировало сообщения, которые были отправлены в регулирующие органы США, Австралии и Великобритании. В Австралии и Великобритании отсутствует обязательная отчетности со стороны практикующих врачей и больниц. 899 осложнений, зарегистрированных FDA, были связаны с использованием VenaSeal™. Можно предположить, что эти данные представляют собой дефект продукта или клинически значимое преимущество других систем перед VenaSeal™. Однако следует отметить, что VenaSeal™ — единственная зарегистрированная система венозной окклюзии, доступная в США.  США представляет собой крупнейший рынок венозных окклюзионных устройств, что может объяснить относительно большое количество побочных эффектов по сравнению с другими продуктами. Так же небольшое число зарегистрированных осложнений в Австралии и Великобритании связано с меньшим объемом выполняемых там процедур.

На ближайшем эфире обсудим с какими осложнениями при проведении клеевой облитерации сталкиваются наши спикеры Клеевая облитерация: что может пойти не так?

Литература:

1. Parsi K, Zhang L, Whiteley MS, et al. 899 serious adverse events including 13 deaths, 7 strokes, 211 thromboembolic events, and 482 immune reactions: The untold story of cyanoacrylate adhesive closure. Phlebology. 2024;39(2):80-95.
2. Proebstle T, Alm J, Dimitri S, et al. Three-year follow-up results of the prospective european multicenter cohort study on cyanoacrylate embolization for treatment of refluxing great saphenous veins. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord 2021;9: 329–334.
3. Athavale A, Thao M, Sassaki VS, et al. Cyanoacrylate glue reactions: a systematic review, cases, and proposed mechanisms. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord 2023; 11: 876–888. Epub ahead of print 10 April 2023.
4. Yi ˘ git G. Outcomes of cyanoacrylate closure of the truncalvaricose vein insufficiency: a comparison between young and elderly patients. Phlebology 2023; 38: 119–128.
5. Zernovicky F. Fast progressive devastating granulomatic reaction after venaseal procedure. Int Angiol 2018; 37: 168–169.
6. Parsi K, Roberts S, Kang M, et al. Cyanoacrylate closure for peripheral veins: consensus document of the Australasian college of phlebology. Phlebology 2020; 35: 153–175.