Рецидивирующая венозная тромбоэмболия у пациентов, принимающих антикоагулянты: обновление на основе пересмотренного руководства AWMF S2k

У пациентов, получающих антикоагулянтную терапию после ВТЭО значительно снижен риск рецидива, но примерно у 2% он все-таки случается. Сегодня в обзоре статья « Recurrent Venous Thromboembolism in Patients on Anticoagulation: An Update Based on the Revised AWMF S2k Guideline », которая освещает эту проблему опираясь на новые руководства немецких гайдлайнов.

Недавно обновленные немецкие гайдлайны S2k «Диагностика и терапия венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии» [1] предлагают руководство по пациентам, получавших АКТ с рецидивом ВТЭО

Возможные причины рецидива ВТЭО:

• Низкая приверженность к лечению
• Неспособность антикоагуляции прервать прокоагулянтный каскад
• Субтерапевтические дозы лекарственных средств
• Сопутствующие заболевания (злокачественные новообразования, антифосфолипидный синдром, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, болезнь Бехчета и др) [2]

Обзор возможных причин рецидивирующих ВТЭО при антикоагулянтной терапии представлены на рисунке 1

Приверженность назначенному лечению является важной проблемой у пациентов. Авторы рекомендуют периодически проверки показателей коагулограммы и/или уровни антикоагулянтов в плазме крови.

• В случаях рецидива ВТЭО во время терапии гепарином следует исключить наследственный или приобретенный дефицит антитромбина и тромбоцитопению, вызванную гепарином.
• У пациентов, принимающих ПОАК, следует учитывать возможность плохой энтеральной абсорбции (операция по шунтированию желудка или синдром короткой кишки). Неадекватную энтеральную абсорбцию можно обнаружить, измерив пиковый уровень ПОАК примерно через 2–3 часа после приема [6]

Диагностика

При первичном тромботическом событии примерно у половины пациентов «тромботические остатки» будут регистрироваться на протяжении 6 мес или более после начала АКТ. Это может вызвать затруднения при диагностике рецидивирующего тромбоза [3,4]. Авторы обращают внимание на важность подробного описания первичного события. Диагностика рецидива ВТЭО может быть основана только на сравнении его с результатами предшествующих обследований.

В случае клинического подозрения на ипсилатеральный рецидивирующий тромбоз в руководстве говориться: «Рецидив тромбоза следует считать определенным, если тромбы обнаружены в сегментах венозных сосудов, которые не были затронуты первоначальным тромбозом или для которых ранее была задокументирована полная реканализация» [1].

Диагностика рецидива ВТЭО не должна основываться только на повышенных значениях D-димера, поскольку тестирование не обладает специфичностью для ВТЭО. Тем не менее, авторы утверждают, что определение уровня D-димера может быть полезным, поскольку нормальное значение маловероятно у пациентов с рецидивом ВТЭО [5].

 Лечение

Систематические исследования по лечению таких пациентов отсутствуют. Рекомендации основаны на мнении экспертов и консенсусе [6].

Несоблюдающие режим лечения и/или принимающие неадекватную дозировку назначенного антикоагулянта должны лечиться как пациенты с первым эпизодом ВТЭО. Смена ранее используемого антикоагулянта может не потребоваться, поскольку неэффективность лечения не была вызвана лекарством.

У пациентов с ЗНО рецидивы ВТЭО случаются чаще. В метаанализе лечения ВТЭО с помощью ПОАК у таких пациентов рецидив в течении первых 6 месяцев наблюдался в 5% [7]. Авторы рекомендуют ознакомиться со статьей Rézig S, где освещена эта проблема [8]

• У пациентов с подтвержденным рецидивом ВТЭО во время лечения АВК возможны несколько вариантов изменения режима антикоагуляции, которые предложены в таблице 1

После исключения недостаточной дозировки и несоблюдения режима для стартовой терапии рецидива ВТЭО следует использовать другой антикоагулянт.

• У пациентов, принимавших НМГ можно рассмотреть переход на пероральные препараты в случае несоблюдения режима. В другом случае рекомендуется продолжение лечения НМГ с более высокой дозой (увеличение дозы на 20–25%) [9].
• Для пациентов, принимавших ПОАК, рекомендации, основанные на клинических данных, пока отсутствуют. После исключения несоблюдения режима лечения, мальабсорбции и соответствующих лекарственных взаимодействий лечение может быть продолжено с увеличенной начальной дозой или переход на НМГ — возможно, с увеличенной дозой — является другим вариантом.
• У пациентов с рецидивом во время фазы вторичной профилактики ПОАК рекомендуются полные терапевтические дозировки ПОАК для начальной терапии, поддерживающей терапии и длительной вторичной профилактики.
• У пациентов с рецидивом ВТЭО на антикоагулянтной терапии следует избегать использования кава-фильтра в качестве первого варианта. В обновленном руководстве рекомендуется, чтобы имплантация кава-фильтра была зарезервирована для отдельных случаев с высоким риском ТЭЛА и противопоказаниями к антикоагуляции или когда случаи тромбоэмболии легочной артерии возникают, несмотря на адекватную антикоагуляцию [1].
• У пациентов с тройным положительным тестом на АФС, лечившиеся ПОАК, имели более высокие риски рецидива. Им рекомендуется переход лечения на АВК с целевыми значениями МНО 2-3. Если рецидив развивается на фоне терапии АВК, рекомендуется усиление пероральной антикоагуляции до более высокого целевого МНО (3,0–4,0) или дополнительное назначение антиагрегантной терапии (аспирина 100 мг/день) [10]
• Для случаев с очень высокими титрами антифосфолипидных антител лечение можно дополнить приемом гидроксихлорохина (2 х 200 мг/день)
• Пациенты с хроническими воспалительными заболеваниями нуждаются в усиленной терапии основного заболевания, поскольку успешное его лечение обычно также приводит к снижению риска тромбоза [11]

Заключение

• Важное значение при рецидиве ВТЭО имеет низкая приверженность к лечению и неадекватные дозировки антикоагулянтов. Но насколько реально отследить каждого пациента и их уровни антикоагулянтов в плазме на практике?
• Так же особое внимание стоит уделить скринингу злокачественных новообразований и более редких заболеваний, например АФС.
• Рекомендации относительно дальнейшего лечения слабые из-за низкого уровня доказательств. Дальнейшая тактика (увеличение дозы или замента антикоагулянта,) зависят от каждого случая.

В своей практике я встречалась с пациентами с рецидивами ВТЭО. В одном случае это возникло после перехода лечебной дозы Ривароксабана на профилактическую. Здесь применили тактику возвращения 15 мг х 2 р/д с положительным эффектом (до сих пор причина ТГВ остается неизвестной). В другом случае — ВТЭО на фоне онкологии. При терапии Апиксабаном — ТГВ на контрлатеральной конечности. Здесь пациента полностью перевели на НМГ с положительным эффектом. Это всего лишь два случая из практики. А какой тактики придерживаются наши спикеры, и на что стоит еще обратить внимание при лечении таких пациентов поговорим на эфире Прогрессирование тромбоза глубоких вен на фоне антикоагуляции: тактика?

Литература

1. Linnemann B, Blank W, Doenst T, et al. Diagnostics and Therapy of Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism. The revised AWMF S2k Guideline. Vasa. 2023 Oct; 52(S111): 1–146. PMID: 37904504. DOI: 10.1024/0301-1526/a001089
2. van Es J, Cheung YW, van Es N, et al. Short-term prognosis of breakthrough venous thromboembolism in anticoagulated patients. Thromb Res 2020;187:125–130
3.   Nijkeuter M, Hovens MMC, Davidson BL, Huisman MV. Resolution of thromboemboli in patients with acute pulmonary embolism: a systematic review. Chest 2006;129(01):192–197
4.   Donadini MP, Ageno W, Antonucci E, et al. Prognostic significance of residual venous obstruction in patients with treated unpro- voked deep vein thrombosis: a patient-level meta-analysis. Thromb Haemost 2014;111(01):172–179
5. Ageno W, Squizzato A, Wells PS, Büller HR, Johnson G. The diagnosis of symptomatic recurrent pulmonary embolism and deep vein thrombosis: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2013;11(08):1597–1602

6. Schulman S. How I treat recurrent venous thromboembolism in patients receiving anticoagulant therapy. Blood 2017;129(25): 3285–3293
7. Li A, Garcia DA, Lyman GH, Carrier M. Direct oral anticoagulant (DOAC) versus low-molecular-weight heparin (LMWH) for treat- ment of cancer associated thrombosis (CAT): a systematic review and meta-analysis. Thromb Res 2019;173:158–163
8. Rézig S, Mao RL, Couturaud F, Lacut K, Delluc A. Incidence of cancer after a second unprovoked venous thromboembolic event. Thromb Haemost 2019;119(03):490–495
9. Carrier M, Prandoni P. Controversies in the management of cancer- associated thrombosis. Expert Rev Hematol 2017;10(01):15–22
10. Arachchillage DRJ, Laffan M. What is the appropriate anticoagu- lation strategy for thrombotic antiphospholipid syndrome? Br J Haematol 2020;189(02):216–227
11. Rodger MA, Le Gal G, Anderson DR, et al. REVERSE II Study Investigators. Validating the HERDOO2 rule to guide treatment duration for women with unprovoked venous thrombosis: mul- tinational prospective cohort management study. BMJ 2017;356: j1065