Современные тенденции в продолжительности антикоагулянтной терапии венозных тромбоэмболических осложнений: систематический обзор

Сегодня на обзоре статья  Current Trends in the Duration of Anticoagulant Therapy for Venous Thromboembolism: A Systematic Review (Alexander P, Visagan S, Issa R, Gorantla VR, Thomas SE) В ней авторы собирли результаты различных исследований, в которых представлены данные о сроках проведения АКТ при различных ситуациях. 

Традиционно начальным этапом лечения острой стадии венозного тромбоза является использование нефракционированного гепарина с дальнейшим переходом на использование антагонистов витамина К в течение 3х месяцев. В настоящее время прямые оральные антикоагулянты выходят на первое место в лечении ВТЭО. После разрешения острой фазы определяют сроки антикоагулянтной терапии. Здесь все зависит от причин, спровоцировавших ВТЭО. Решение о завершении или продолжении антикоагулянтной терапии обсуждается в каждом случае индивидуально. 

В этом систематическом обзоре приводятся результаты исследований из 31 статьи: 11 о применении АВК, 14 — про ПОАК, 6 — где использовались комбинированные способы терапии. 

Начальная терапия — 3 месяца

Ограниченная антикоагулянтная терапия рекомендуется лицам с низким риском рецидива ВТЭО, высоким риском кровотечения. Чаще всего это пациенты со большим транзиторным фактором риска, таким как обширная операция или травма с переломом.

Пациентам с повышенным риском кровотечения следует избегать продленной антикоагуляции. В одном исследовании у пациентов возрастом старше 75 лет, страдающих не спровоцированным ТГВ, риски больших кровотечения преобладали над рецидивом ВТЭО. Также раннее прекращение АКТ рекомендуется лицам, страдающим анемией [2]. 

К сожалению, существует проблема с изучением различной продолжительности АКТ у лиц со спровоцированным ТГВ. В большинстве таких случаев риск рецидива очень низкий. Увеличение продолжительности терапии может принести больше вреда, чем пользы. Но в случае возникновения рецидива ВТЭО причиной бы посчитали именно прекращении антикоагуляции. Хотя скорее всего ошибкой являлась бы неверная категоризация и стратификация пациента по факторам риска. Но и это все происходит именно на усмотрение лечащего врача. Поэтому врачи часто принимают решение о продлении терапии на неопределенный срок.

Продленная терапия 3 — 6 — 12 месяцев

Известной и популярной является позиция, что продление антикоагуляции значительно снижает угрозу повторных ВТЭО несмотря на увеличивающиеся риски больших кровотечений. В одной работе  у пациентов, получавших лечение только в течение 6 месяцев, в 21% случаев был выявлен рецидив ВТЭО в течение 4-х лет в сравнении с 2,6% из группы пациентов, продолживших прием АКТ. Следует так же отметить, что и случаев крупных кровотечений были значительно меньше в группе, завершивших терапию раньше (2,7% против 8,6%) [3].

В 2015 г было проведено аналогичное исследование, в котором общий кумулятивный риск повторных ВТЭО составил 15% через год, а за  5 лет составил 33% при отмене АКТ после 6 месяцев. Этот риск превысил риск крупных кровотечений в когорте пациентов, продолживших терапию [4]. В другом двойном слепом исследовании пациенты с неспровоцированным ТГВ по истечении 6 месяцев были поделены на 2 группы: одни продолжили принимать Варфарин в течение 18 месяцев, другие получали плацебо. В контрольной группе 16 из 54 испытуемых сообщили о рецидиве ВТЭО. После завершения терапии Варфарином у 14 пациентов был выявлен повторный эпизод ТГВ. Это говорит о преимуществе продленной антикоагуляции [5]. 

В другом исследовании, где приняло участие 7469 пациентов риск рецидива ВТЭО сравнивался с угрозой большого кровотечения у продолживших и прекративших прием Ривароксабана по истечению 3-х месяцев. Через 3, 6, 9, 12 месяцев риски рецидива ВТЭО были значительно ниже у тех, кто продолжил терапию. Касательного большого кровотечения статически значимой разницы между двумя группами пациентов выявлено не было [6]. 

Бессрочная или пожизненная АКТ

При ведении пациентов с ВТЭО по истечении продленной фазы нужно принимать решение: продлить терапию или завершить. Основными факторами, которые врачи считали для подтверждения решения о продлении АКТ после 12 месяцев являлся возраст старше 65 лет, неспровоцированный,  проксимальный или рецидивирующий ТГВ [7]. Лишь немногие исследования включали в себя мониторинг Д-димера, но он не представляет соответствующих доказательств для принятия решений [8]. В статистическом анализе EINSTEIN EXTENSION было выявлено снижение риска повторных ВТЭО на 83% и 75% у пациентов с персистирующими факторами риска и с малыми транзиторными факторами риска соответственно [9]. 

Внедрение ПОАК позволило упростить схему и контроль терапии. В исследовании XALIA сравнили традиционную терапию (НФГ/НМГ с переходом на АВК) и Ривароксабаном в течение 180 дней. В исследовании сообщалось о значительно низком риске крупных и отсутствии фатальных кровотечений в группе приема ПОАК [10]. Также у пациентов, принимавших Риварксабан реже наблюдалась рецидивы ВТЭО и смертность от всех причин. Что касаемо длительности терапии, то 12 месячный прием ПОАК привел к снижению риска ВТЭО на 45% в сравнении с 6-месячным курсом лечения без статически значимой разницы в риске возникновения крупных кровотечений [6]. 

Из всего вышесказанного можно сделать следующие выводы:

1. Антикоагулянтную терапию следует продлить дольше 3-х месяцев, если имеются высокие риски рецидива ВТЭО.
2. Ограниченная антикоагулянтная терапия рекомендуется лицам старше 75 лет, а также при наличии высокого риска кровотечения.
3. ПОАК являются лучшим выбором при проведении длительной АКТ.
4. Принятие решения о длительности антикоагулянтной терапии должно приниматься совместно с пациентом, обязательно учитывая не только риски  ВТЭО, но и угрозу кровотечения.

А Вы сталкивались в своей работе с проблемой продления или завершения антикоагулянтной терапии после первого эпизода ВТЭО? На что ориентируетесь при принятии решения? Какими шкалами пользуетесь? Если затрудняетесь ответить на эти вопросы, то обязателен к просмотру следующей эфир Профилактика рецидива тромбоза глубоких вен и риски кровотечения: в поисках баланса

Список литературы

1. Alexander P, Visagan S, Issa R, Gorantla VR, Thomas SE. Current Trends in the Duration of Anticoagulant Therapy for Venous Thromboembolism: A Systematic Review. Cureus. 2021 Oct 23;13(10):e18992. doi: 10.7759/cureus.18992. PMID: 34853735; PMCID: PMC8608253.
2. Outcomes beyond the third month of anticoagulation in patients aged >75 years with a first episode of unprovoked venous thromboembolism. Iñurrieta A, Pedrajas JM, Núñez MJ, et al. TH Open. 2018;2:0–36.
3. The duration of oral anticoagulant therapy after a second episode of venous thromboembolism. The Duration of Anticoagulation Trial Study Group. Schulman S, Granqvist S, Holmström M, et al. N Engl J Med. 1997;336:393–398.
4. Recurrence risk after anticoagulant treatment of limited duration for late, second venous thromboembolism. van der Hulle T, Tan M, den Exter PL, et al. Haematologica. 2015;100:188–193.
5. Six months versus two years of oral anticoagulation after a first episode of unprovoked deep-vein thrombosis. The PADIS-DVT randomized clinical trial. Couturaud F, Pernod G, Presles E, et al. Haematologica. 2019;104:1493–1501.
6. Risk for venous thromboembolism recurrence among rivaroxaban-treated patients who continued versus discontinued therapy: analyses among patients with VTE. Khorana AA, Berger JS, Wells PS, et al. Clin Ther. 2017;39:1396–1408.
7. Treatment decision-making of secondary prevention after venous thromboembolism: data from the real-life START2-POST-VTE register. Antonucci E, Migliaccio L, Abbattista M, et al. Clin Appl Thromb Hemost. 2020;26:1–8.
8. D-dimer testing to select patients with a first unprovoked venous thromboembolism who can stop anticoagulant therapy: a cohort study. Kearon C, Spencer FA, O’Keeffe D, et al. Ann Intern Med. 2015;162:27–34.
9. Risk of recurrent venous thromboembolism according to baseline risk factor profiles. Prins MH, Lensing AW, Prandoni P, et al. Blood Adv. 2018;2:788–796.
10.  Safety and effectiveness of oral rivaroxaban versus standard anticoagulation for the treatment of symptomatic deep-vein thrombosis (XALIA): an international, prospective, non-interventional study. Ageno W, Mantovani LG, Haas S, et al. Lancet. 2016;3:12–21.