Эффективная терапия тромбозов: От реканализации до качества жизни.

М.Е.: Алексей Сергеевич, в эпоху ПОАК, не требующих рутинного контроля, как клинически верифицируется эффективность терапии? Что мы вкладываем в понятие «эффективная терапия»?

Оценка эффективности антикоагулянтной терапии может включать различные методы и направления. Прежде всего эффективность АКТ определяется уменьшением выраженнности клинических проявлений у пациентов при симптомных тромбозах (боль, отек, тяжесть и т.д) на фоне лечения, отсутствием клинических проявлений ХВН,  включая тяжелые формы, наличие хорошей реканализации венозного русла через  по данным контрольного УЗ -исследования в течении первого года, отсутствие прогрессирования и рецидива венозного тромбоза, а также развития кровотечений. Отсутствие высоких значений показателей тромбинемии в периферической крови может свидетельствовать в пользу успешного лечения пациента. Отсутствие через 3-6 месяцев и после перенесенного тромбоза клинических проявлений ПТБ по шкале Villalta по сути может отражать хорошую эффективность терапии. С другой стороны, улучшение качества жизни пациента, высокий уровень удовлетворенности пациентов на фоне соблюдения режимов АК-терапии можно дополнительно отнести к  достаточной эффективности терапии. Таким образом, понятие «эффективная терапия» охватывает не только клинические проявления и признаки, наличие реканализации и уровень маркеров тромбинемиии,  но и качество жизни и экономические аспекты лечения.

 М.Е.: Несмотря на то, что ПОАК не требуют рутинного мониторинга, существуют клинические ситуации, когда лабораторный контроль необходим. В каких именно случаях и с помощью каких тестов мы должны оценивать концентрацию или активность ПОАК?

Действительно, согласно имеющимся научным данным,  рутинный лабораторный мониторинг у пациентов,  получающих ПОАК для  лечения и вторичной профилактике ВТЭО по сути  не требуется.  Тем не менее лабораторная поддержка в виде оценки тех или  иных лабораторных  показателей может потребоваться ряду пациентов.  К ним относятся так называемые «хрупкие» и коморбидные пациенты, в том числе в возрасте  65 лет и старше, пациенты  с патологией  печени и почек,  дефицитом массы тела, ЗНО, ожирением, а также беременные с сопутствующей патологией,  так как у таких пациентов чаще могут возникать нарушения в фармакокинетике и фармакодинамике АК. Как следствие указанным категориям может потребоваться коррекция дозы. Следует отметить тот факт,  что при этих  клинических  ситуациях может превалировать риск тромбообразования и/или кровотечения, что требует взвешенной оценки в  отношении продолжения АК-терапии или ее отмены. Может иметь место непредсказуемый ответ на терапию, связанный с приемом других препаратов, их перекрестным межлекарственным взаимодействием. Для оценки эффективности любых антикоагулянтов,  включая НМГ и ПОАК,  целесообразно использовать лабораторный контроль по Анти-Ха активности. Для оценки эффективности НФГ можно применить такой показатель как АЧТВ (увеличение от контроля в 1,5-2,5 раза), количество тромбоцитов, для АВК —  мониторинг МНО с целью определения нахождения препарата в терапевтическом окне (2,0-3,0). Проведение лабораторных тестов в указанных  клинических ситуациях позволяет индивидуализировать подход к лечению и одновременно предотвращать возможные осложнения и нежелательные события.

М.Е.: При использовании нефракционированного гепарина (НФГ) мониторинг АЧТВ является стандартом. Однако для низкомолекулярных гепаринов (НМГ) подходы разнятся. Что сегодня говорит доказательная медицина о необходимости контроля анти-Ха активности у пациентов, получающих лечебные дозы НМГ, особенно в группах высокого риска (почечная недостаточность, ожирение, беременность)?

При использовании низкомолекулярных гепаринов (НМГ) контроль анти-Ха активности до сих  пор не является  стандартизированным. Тем не менее, современная доказательная медицина все чаще обсуждает необходимость мониторинга активности анти-Ха в определённых клинических ситуациях, особенно у пациентов в  группах высокого риска.

Поскольку метаболизм НМГ связан с почечным клиренсом, у пациентов с умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью, выведение НМГ нарушено, что может приводить к накоплению препарата и повышенному риску тромбообразования или развития геморрагических осложнений. В таких ситуациях рекомендуется контроль уровня анти-Ха активности  для оценки ситуации и необходимости коррекции дозы препарата. У пациентов с ожирением,  особенно морбидным, чаще наблюдается изменённая фармакокинетика НМГ, что может негативно влиять на терапевтическую эффективность и безопасность. В таких случаях также рекомендуется мониторинг анти-Ха, особенно если используется терапевтические или высокие дозировки препарата. Во время беременности изменяются механизмы метаболизма и распределения лекарственных средств изменены, что может повлиять на активность НМГ. Некоторые клинические рекомендации предлагают мониторинг уровня анти-Ха для индивидуализации дозы, особенно во время беременности и в раннем послеродовом периоде.

Таким образом, несмотря на то, что мониторинг анти-Ха активности при использовании НМГ не является общепринятым стандартом, он может быть полезен у пациентов в группах высокого риска. Врач должен оценивать необходимость таких тестов с учетом индивидуальных характеристик пациента и клинической ситуации, чтобы обеспечить оптимальную эффективность и безопасность АК-терапии.

 М.Е.: Какие именно клинические и инструментальные критерии (например, данные дуплексного сканирования) мы должны использовать для оценки эффективности терапии у пациента с тромбозом глубоких вен в динамике?

Для оценки эффективности АК-терапии в динамике у пациента с перенесенным тромбозом глубоких вен  важно использовать не только клинические, но и инструментальные критерии. К важным клиническим критериям эффективности относится оценка динамики и уменьшение боли, тяжести в конечности по ВАШ, уменьшение или купирование отека конечности по данным периметрии в стандартных  точках, динамики судорожного синдрома и др. Выполнение дуплексного сканирования вен нижних конечностей,  особенно в первые 3-12 месяцев после перенесенного ТГВ  н\к на фоне лечения позволяет оценить не только проходимость глубоких  вен посегментно и уточнить состояние  коллатералей, но и выявить наличие прогрессирования или развитие рецидива тромбоза,  уточнить протяженность тромботического поражения, оценить наличие кровотока в поражённой вене и зафиксировать его основные характеристики, уточнить состояние клапанного аппарата и наличия рефлюкса, что является достаточно важной клинической составляющей для врача. В ситуациях, когда планируется выполнение открытых и эндоваскулярных хирургических вмешательств у отдельных пациентов может потребоваться контрастная флебография или МСКТ с контрастированием.

 М.Е.: Одним из ключевых показателей эффективности является баланс между профилактикой тромбозов и риском кровотечений. Какие шкалы и алгоритмы рекомендованы для оценки геморрагического риска как на этапе назначения терапии, так и в процессе ее проведения?

В оценке индивидуального риска развития больших кровотечений у пациентов  с ТГВ, получающих  АКТ,  в том числе продленную, рекомендуется использовать шкалы. На сегодняшний день существует несколько шкал и алгоритмов, рекомендованных для этой цели — ACCP, VTE-BLED, RIETE, HAS-BLED. Для удобства врача в глобальной сети интернет существуют  онлайн  калькуляторы указанных  шкал. Наиболее изученной в разных клинических ситуациях является шкала VTE-BLED. Интегральными оценочными критериями этой шкалы являются возраст старше 60 лет, наличие у пациента активного рака, мужской пол, наличие неконтролируемой артериальной гипертензии АД ≥140 мм рт. ст.), анемия  и кровотечения в анамнезе, нарушение функции почек (клиренс креатинина 30-60 мЛ·мин-1). Градация риска  кровотечения с учетом имеющихся баллов может быть низкой и высокой (более 2 баллов). В шкале ACCP (2016)  осуществляется оценка абсолютного риска большого кровотечения с учетом 18 факторов риска с определением абсолютного риска развития большого кровотечения одного, двух  и более факторов риска у пациента в течении 3 месяцев и более. Шкала HAS-BLED используется для оценки риска геморрагического инсульта и кровотечения у больных, получающих непрямые антикоагулянты или аспирин при лечении фибрилляции предсердий. Оценка по шкале дает возможность классифицировать риски на низкий, средний и высокий, информировать о необходимости дальнейшего мониторинга. Наличие 4 баллов и выше по этой шкале позволяет взвешенно подходить к прекращению  АКТ. Шкала RIETE учитывает возраст старше 75 лет, недавно перенесённое крупное кровотечение, уровень креатинина > 1,2 мг/дл, наличие анемии с уровнем гемоглобина <13 г/дл (муж.)  или  12 мг/дл (жен.), факт ЗНО в анамнезе и клинически выраженную ТЭЛА. Низкий риск кровотечений регистрируется при наличии 0  баллов (т.е. при отсутствии указанных  факторов риска), умеренный  — от 1 до 4 баллов,  а высокий риск — более 4 баллов. Наличие высоких рисков больших кровотечений по шкалам на фоне АКТ может являться основанием о прекращении лечения антикоагулянтами. Использование в клинической практике указанных шкал помогает врачам принимать обоснованные взвешенные решения относительно назначения антикоагулянтной терапии, а также проводить мониторинг безопасности АКТ у пациентов в процессе лечения. Такой подход способствует минимизации риска больших и клинически значимых кровотечений при сохранении высокой эффективности профилактики тромбообразования. Регулярная переоценка геморрагического риска в процессе терапии АК  жизненно необходима прежде всего для обеспечения безопасности пациента.

М.Е.: Для пациента с тромбозом глубоких вен отсутствие рецидива — очевидный критерий успеха. Однако существуют ли более тонкие маркеры эффективности терапии, позволяющие судить о долгосрочном прогнозе, в частности, о профилактике посттромботической болезни?

Для пациента с тромбозом глубоких вен отсутствие рецидива тромбоза на фоне АКТ действительно является важным показателем эффективной терапии. Однако существуют и другие критерии, которые могут помочь в оценке эффективности терапии и долгосрочной профилактике посттромботической болезни (ПТБ). Клиническим инструментом для подтверждения наличия посттромботической  болезни (ПТБ),  степени ее тяжести, динамики проводимого лечения в научных исследованиях и практике  в настоящее время является шкала Villalta. Она учитывает как субъективные симптомы, так и объективные признаки, наблюдаемые при осмотре. Оценка проводится путём присвоения баллов (от 0 до 3) каждому из десяти субьективным и обьективным признакам. Лёгкая степень степень тяжести ПТБ регистрируется при наличии 5-9 баллов, умеренная — 10-14 баллов,  а тяжелая — от 15 баллов и выше.  Появление симптомов и клинических  признаков ПТБ через 3-6 месяцев после перенесенного ТГВ должны насторожить врача,  поскольку могут свидетельствовать о дебюте посттромботической болезни. Полученные данные подтверждают изменения в состоянии пациента, требуют внимания врача и динамического наблюдения, особенно если они связаны увеличением баллов на фоне  ухудшения венозного оттока на фоое лечения. Также с успехом могут быть использованы другие валидированные шкалы, например, Venous Clinical Severity Score (VCSS) в отношении веноспецифических симптомов при ПТБ. Довольно часто в научной и иногда клинической практике могут быть применены валидированные  опросники по оценке качества жизни пациентов (например, SF-36, EQ-5D и FACT-G и др.), позволяющие сориентироваться о состояния качества жизни пациента. Ультразвуковой мониторинг позволяет оценить проходимость вен н\к и состояние венозной системы в динамике. Нормальная функция клапанов, восстановление просвета глубоких вен и отсутствие тромботических масс могут служить маркерами успешной терапии. На мой взгляд, интересным, практически не изученным разделом, может являться оценка показателей тромбинемии, воспаления и маркеров повреждения эндотелия, например как С-реактивный белок (CRP), Д-димер и другие, поскольку известна тесная взаимосвязи и  механизмы развития ПТБ при их повышенных значениях. Например, высокий уровень СРБ в остром периоде ТГВ может препятствовать адекватной реканализации вен в перспективе, а в отдалённом периоде — значительно повышать риск развития ПТБ, включая тяжёлые формы. Установлено, что при содержании СРБ свыше 5,0 мг/л риск развития ПТБ в дальнейшем может возрастать в 8 раз и более. Таким образом, для профилактики посттромботической болезни важен комплексный подход в оценке эффективности проводимой терапии у пациентов с ТГВ. Использование разнообразных клинических, инструментальных, лабораторных и качественных показателей позволяет более полно оценить состояние пациента, выработать долгосрочные стратегии управленияи принять меры для уменьшения риска рецидива тромбоза и развития ПТБ.

 М.Е.: Ведение пациентов с онкологией и тромбозами всегда представляет сложность. Какие критерии эффективности АКТ являются приоритетными у этой когорты, учитывая высокий риск как рецидивов, так и кровотечений?

Ведение пациентов с онкологическими заболеваниями, у которых развиваются венозные тромбозы, действительно представляет собой значительную сложность из-за повышенного риска как рецидивов тромбообразования, так и серьезных геморрагических осложнений. Согласно литературным данным кумулятивная частота рецидивов ВТЭО за 12-месяцев у больных раком составляет 20,7% (ОШ=3,2), а частота больших кровотечений — 12,4% (ОШ=2,2). Ключевым  критерием эффективности АКТ является предотвращение прогрессирования и развитие рецидивов тромбозов, поскольку у онкологических пациентов риск повторного тромбообразования,  включая ТЭЛА, значительно выше,  чем в обычной популяции. Такой подход является весьма актуальным, учитывая, что у этой категории пациентов наряду с хирургическим вмешательством в зависимости от локализации опухоли активно применяются лучевые методы лечения,  химио-  и гормонотерапия,  комбинация методик на протяжении длительного периода,  что дополнительно повышает риски развития ретромбоза. Продленная терапия АК, как правило носит довольно длительный период по времени, с учетом современных рекомендаций — до излечения от ЗНО. Регулярный мониторинг по шкалам и оценка венозного кровотока с помощью ультразвукового дуплексного сканирования могут помочь определить эффективность АК-терапии и целесообразность ее продления. Немаловажной является и оценка качества жизни этих пациентов, связанного с симптомами и нарушениями венозного оттока. Использование валидированных шкал для анализа симптомов ПТБ может помочь в оценке эффективности продленной терапии. В отдельных  клинических ситуациях у коморбидных пациентов со ЗНО,  особенно в первые 3 месяца, может быть отслежен уровень антикоагулянтной активности АК (например, анти-Ха для низкомолекулярных гепаринов), чтобы гарантировать адекватную терапию, особенно у пациентов с изменениями веса, нарушенной почечной или печеночной функцией. Другие лабораторные маркеры не позволяют адекватно сориентироваться в  отношении эффективности АК-терапии и принятия тактических решений.

С другой стороны, основные опасения при  применении антикоагулянтов у онкологических больных связаны со сложно управляемой коагуляцией и риском фатальных кровотечений. Оценка и мониторинг случаев серьезных и нежелательных геморрагий являются приоритетными. Использование шкал, таких как HAS-BLED, для определения риска тяжелых кровотечений поможет в принятии клинического решения. Значимым также является ранее выявление морфологических  причин и патологических  состояний,  приводящих  к развитию  кровотечений,  а также их своевременная коррекция. Лечение ВТЭО в контексте онкологических заболеваний требует комплексную оценку различных показателей и постоянный мониторинг для обеспечения безопасности пациентов и достижения оптимальных результатов АК-терапии.

 М.Е.: Беременность — состояние, при котором выбор антикоагулянтов ограничен (НМГ). Как мы оцениваем адекватность дозировки НМГ у беременных с учетом физиологических изменений гемостаза и роста плода? Достаточно ли ориентироваться только на вес, или контроль пиковой анти-Ха активности обязателен?

Ведение беременных пациенток на НМГ требует внимательного контроля и регулярной оценки эффективности терапии. При беременности происходит значительное изменение объема крови, меняется функция почек и метаболизма лекарств. Это может влиять на фармакокинетику НМГ, поэтому фиксация только на весе может быть не достаточной. Увеличение объема плазмы может привести к увеличению дозы НМГ для достижения нужного терапевтического эффекта. При ведении беременных пациенток, нуждающихся в антикоагулянтной терапии с использованием низкомолекулярных гепаринов (НМГ), важно учитывать как физиологические изменения, происходящие в организме женщины, так и рост плода. Такой подход позволит обеспечить эффективное и безопасное лечение.

Некоторые клинические рекомендации предлагают индивидуализированный подход к мониторингу НМГ у беременных пациенток и рекомендуют учитывать как вес, так и проводимые динамические измерения анти-Ха, особенно если требуется терапевтическая доза. В определённых случаях для коррекции дозы НМГ может быть использован мониторинг пиковой активности анти-Ха. Это позволяет ориентироваться и поддерживать адекватный уровень антикоагулянтной активности, особенно в период, когда могут происходить изменения в состоянии здоровья пациентки (например, при использовании других лекарств или быстром изменении массы тела). Контроль уровня анти-Ха может быть особым образом важен для пациенток с высоким риском тромбообразования,  тромбозом в анамнезе или у кого ранее наблюдались проблемы с эффективностью лечения. Мониторинг уровня анти-Ха активности должен осуществляться через 4-6 часов после введения НМГ, чтобы убедиться, что уровень соответствует терапевтическому диапазону. Рекомендуемый терапевтическийй диапазон находится в интервале между 0.5 и 1.0 МЕ/мл в зависимости от конкретного препарата и клинической ситуации. Таким образом,  мониторинг пиковой активности анти-Ха становится важным инструментом для индивидуализированного подхода к дозировке, особенно в условиях физиологических изменений, наблюдающихся во время беременности.

М.Е.: Алексей Сергеевич, больше спасибо за интервью. Будем рады Вас видеть в новых проектах. Уважаемые коллеги, мы уверены, что ваш интерес к первым лицам будет только расти, а они обещали отвечать честно и без купюр. До встречи.