Использование ПОАК для лечения ВТЭО при экстремальной массе тела, нарушении функции печени и почек

Сегодня на обзоре необычная статья — Use of direct oral anticoagulants for venous thromboembolism treatment at extremes of body weight, renal and liver function: an illustrated review Victoria Speed, Julia Czuprynska, Jignesh P. Patel, and Roopen Arya [1]. В этой статье авторы изложили фармакокинетику ПОАК у пациентов с экстремальной массой тела, нарушением функции печени и почек. Также проанализировали другие исследования для определения эффективности и безопасности их назначения при ВТЭО. 

В чем же особенность этой статьи, помимо ее актуальности? Дело в том, что в ней нет много текста, статистики. Она полностью состоит из схем. Непростых по смыслу, но очень наглядных. Советую обязательно посмотреть.

Для начала вспомним фармакокинетику прямых оральных антикоагулянтов.

Назначение ПОАК для лечения ВТЭО у пациентов с ожирением 

Ожирение (ИМТ >30) является независимым и умеренным фактором риска ВТЭО, особенно у женщин и молодых пациентов <40 лет. Почему экстремально большой вес (>120 кг) влияет на эффективность ПОАК? Есть опасения, что высокая масса тела приводит к снижению воздействия препарата из-за увеличение объема распределения препарата и уменьшению его концентрации в плазме крови. Хроническое ожирение может приводить к снижению почечного клиренса[2]. Активность печеночных ферментов может как повышаться, так и уменьшаться[3]. 

Были ли пациенты весом больше 120 кг включены в испытания ПОАК? 4% всех пациентов в группе Ривароксабана имели вес >120кг, у Апиксабана — 5%. В испытаниях Эдоксабана и Дабигатрана нет данных по данным группам пациентов. [4,5]

Каков реальный опыт применения ПОАК при ожирении?

• Ривароксабан — избыточный вес не оказал клинически значимого влияния на воздействие препарата. Эффективность не снижается. Пиковые концентрации были ниже, но в пределах допустимых значений[6]. 
• Апиксабан — эффективность не снижается. Масса тела оказывает умеренный эффект на фармакокинетику Апиксабана — увеличивается клиренс на 30% и объем распределения на 24%, в то время как суммарная и плазменная концентрации снижаются на 31% и 23% [7].

Международное общество тромбоза и гемостаза рекомендуют использовать Ривароксабан и Апиксабан в стандартной дозировке и без лабораторного мониторинга.

• Эдоксабан и Дабигатран не имеют достаточно клинически данных использования у пациентов с ИМТ >40 или весом более 120 кг.

Безопасно ли использовать ПОАК у пациентов с ожирением?

• Ривароксабан — одинаковые исходы как у пациентов с ожирением, так и без.
• Апиксабан — более низкие риски кровотечения.
• Эдоксабан и Дабигатран —  недостаточно данных

Назначение ПОАК для лечения ВТЭО у пациентов с экстремально низкой массой тела

В отличии от пациентов с ожирением не существует международных рекомендаций по выбору и оптимальной дозе ПОАК в условиях низкой массы тела (<50 кг). 

Основная проблема — это накопление препарата и возрастание риска кровотечения. 

Фармакокинетика у пациентов с низкой массой тела тоже имеет свои особенности. В исследовании у пациентов с массой тела <50 кг пиковая концентрация Ривароксабана была на 24% выше [8]; у Апиксабана клиренс и объем распределения ниже на 16% и 14% соответственно, суммарная концентрация препарата на 20% выше [9]. 

Были ли представлены пациенты с экстремально низкой массой тела в клинических испытаниях? 1,8% пациентов с массой <50 кг в группе Ривароксабана. Большое кровотечение — 1,3% <50 кг против 1,0% 50-100 кг. Клинически значимое небольшое кровотечение — 12% <50 кг против 9,7% 50-100 кг [4]. 

Очень мало опубликованных данных по использованию ПОАК у пациентов с низкой массой тела. В исследованиях GARFIELD только 2,3% пациентов имели ИМТ <18,5. Во всех случаях это приводило к увеличению риска смертности и большого кровотечения [10]. 

Назначение ПОАК для лечения ВТЭО у пациентов с почечной недостаточностью

Почему нарушение функции почек вызывает беспокойство при назначении ПОАК? Все ПОАК частично выводятся через почки. Почечная недостаточность несет в себе риск накопления препарата и последующую высокую угрозу кровотечения. Низкий почечный клиренс приводит к увеличению периода полувыведения. Это в свою очередь станет причиной увеличения пиковых и минимальных концентраций, особенно при повторном применении. 

Были ли представлены пациенты с клиренсом креатинина <30 мл/мин в клинических испытания ПОАК? ККр <30 мл/мин является критерием исключения в большинстве клинических исследований ПОАК при ВТЭО. Аналогичным образом в исследовании не были включены пациенты, находящиеся на диализе. 

В исследовании Дабигатрана сообщилили об эффективности (но не безопасности) у 22 пациентов с ККр <30 мл/мин при лечении ВТЭО. Метаанализ клинических исследований ПОАК при лечении ВТЭО не выявил существенных различий в эффективности или безопасности между категориями ККр: 30-50, 50-80, >80 мл/мин [11]. 

Каков реальный опыт назначения ПОАК пациентам с ККр <30 мл/мин? Имеются ограниченные данные: регистр GARFIELD-VTE (включает все ПОАК) показывает высокую смертность от всех причин, высокий уровень кровотечения и высокий уровень рецидивов ВТЭО [12]. 

Как насчет пациентов, находящихся на диализе? Клинических исследований лечения ВТЭО с использованием ПОАК у пациентов на диализе не проводилось. Опыт применения ПОАК основан на опыте применения этих препартов у пациентов с ФП (Апиксабан одобрен FDA) [13]. Существует единственное ретроспективное исследование, в котором оценивались пациенты на диализе с ВТЭО, получавшие терапию Апиксабаном до или во время госпитализации. Частота кровотечения составила 13,2%, риск рецидива ВТЭО — 7,4% [14]. 

Использование ПОАК для лечения ВТЭО у пациентов с печеночной недостаточностью

Все ингибиторы Xa-фактора частично метаболизируются в печени. Следовательно нарушение функции печени может увеличить их воздействие и привести к усилению кровотечений. 

Были ли в клинических испытания ПОАК представлены пациенты с нарушениями функции печени? Пациенты с повышенным уровнем АЛТ, АСТ больше чем в 2 раза, общего билирубина в 1,5 раза были исключены из исследований ПОАК. 

В существующих небольших исследованиях [15] с однократным приемом ПОАК суммарная концентрация препарата у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью сопоставима со здоровыми людьми из контрольной группы, за исключением Ривароксабана, где наблюдалось увеличение суммарной концентрации препарата в 2,27 раза. 

Интересно, что Дабигатран (в основном выводящийся через почки) может оказаться хорошим вариантом при нарушениях функции печени, но опубликованных данных пока мало.

Опубликованных данных об использовании ПОАК для лечения ВТЭО при тяжелых заболеваниях печени очень мало. Систематический обзор и метаанализ  опубликованных исследований, включающих пациентов с ФП, сравнили ПОАК (все) и традиционные антикоагулянты [16]: 

• ПОАК снижают частоту больших кровотечений на 61%
• Нет различий в возникновении жеулудочно-кишечных кровотечений.
• ПОАК снижает риск рецидива тромбоза на 82%.

Так же новые данные свидетельствуют о том, что ПОАК являются хорошей альтернативой для лечения тромбоза висцеральных вен у пациентов с компенсированном циррозом печени [17]. 

Какие можно сделать выводы из всего выше сказанного: 

1. У пациентов с высокой массой тела можно использовать Ривароксабан и Апиксабан в стандартных дозировках. При массе тела >150 кг использовать Варфарин в начальном периоде заболевания, когда риск рецидива ВТЭО выскоий.
2. Не отказываться от назначения антикоагулянтов при низкой массе тела. Выбор ПОАК здесь зависит от риска кровотечений. Рассмотрите возможность определения минимальной дозировки препарата, если опасаетесь его накопления.
3. У пациентов с почечной недостаточность к ККр >30 мл/мин использование ПОАК безопасно. При ККр <30 мл/мин и у пациентов, находящихся на диализе, прием ПОАК сопряжен с высоким риском осложнений.
4. Нарушение функции печени влияет на метаболизм ПОАК, их применение возможно, учитывая данные о безопасности при лечении томбоза висцеральных вен. 

После такой статьи у меня появилось больше вопросов, чем ответов. Буду ждать исчерпывающие ответы на них на предстоящем эфире Лечение тромбоза глубоких вен: нестандартные случаи.

Список литературы

1. Speed V, Czuprynska J, Patel JP, Arya R. Use of direct oral anticoagulants for venous thromboembolism treatment at extremes of body weight, renal and liver function: an illustrated review. Res Pract Thromb Haemost. 2023 Oct 31;7(8):102240. doi: 10.1016/j.rpth.2023.102240. PMID: 38193047; PMCID: PMC10772894.
2. Smit C., De Hoogd S., Brüggemann R.J.M., Knibbe C.A.J. Obesity and drug pharmacology: a review of the influence of obesity on pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2018;14:275–285.[PubMed] [Google Scholar]
3. Morrish G.A., Pai M.P., Green B. The effects of obesity on drug pharmacokinetics in humans. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2011;7:697–706. [PubMed] [Google Scholar]
4. EINSTEIN Investigators Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363:2499–2510. [PubMed] [Google Scholar]
5. Cohen A.T., Pan S., Byon W., Ilyas B.S., Taylor T., Lee T.C. Efficacy, safety, and exposure of apixaban in patients with high body weight or obesity and venous thromboembolism: insights from AMPLIFY. Adv Ther. 2021;38:3003–3018. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
6. Martin A.C., Thomas W., Mahir Z., Crowley M.P., Dowling T., Breen K., et al. Direct oral anticoagulant concentrations in obese and high body weight patients: a cohort study. Thromb Haemost. 2021;121:224–233. [PubMed] [Google Scholar]
7. Wasan S.M., Feland N., Grant R., Aston C.E. Validation of apixaban anti-factor Xa assay and impact of body weight. Thromb Res. 2019;182:51–55. [PubMed] [Google Scholar]
8. Kubitza D., Becka M., Zuehlsdorf M., Mueck W. Body weight has limited influence on the safety, tolerability, pharmacokinetics, or pharmacodynamics of rivaroxaban (BAY 59-7939) in healthy subjects. J Clin Pharmacol. 2007;47:218–226. [PubMed] [Google Scholar]
9. Upreti V.V., Wang J., Barrett Y.C., Byon W., Boyd R.A., Pursley J., et al. Effect of extremes of body weight on the pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of apixaban in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2013;76:908–916. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
10. Weitz J.I., Farjat A.E., Ageno W., Turpie A.G.G., Haas S., Goto S., et al. Influence of body mass index on clinical outcomes in venous thromboembolism: insights from GARFIELD-VTE. J Thromb Haemost. 2021;19:3031–3043.[PubMed] [Google Scholar]
11. Su X., Yan B., Wang L., Cheng H., Chen Y. Comparative efficacy and safety of oral anticoagulants for the treatment of venous thromboembolism in the patients with different renal functions: a systematic review, pairwise and network meta-analysis. BMJ Open. 2022;12 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
12. Goto S., Haas S., Ageno W., Goldhaber S.Z., Turpie A.G.G., Weitz J.I., et al. Assessment of outcomes among patients with venous thromboembolism with and without chronic kidney disease. JAMA Netw Open. 2020;3 [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
13. Eliquis. Package insert Bristol-Myers Squibb Company. 2014. https://packageinserts.bms.com/pi/pi_eliquis.pdf
14. Chen J., Nguyen S., Ruegger M., Samuel L., Salazar E., Dunne I. Evaluation of outcomes with apixaban use for venous thromboembolism in hospitalized patients with end-stage renal disease receiving renal replacement therapy. J Thromb Thrombolysis. 2022;54:260–267. [PubMed] [Google Scholar]
15. Frost C.E., Ly V., Garonzik S.M. Apixaban pharmacokinetics and pharmacodynamics in subjects with mild or moderate hepatic impairment. Drugs R D. 2021;21:375–384. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
16. Menichelli D., Ronca V., Di Rocco A., Pignatelli P., Podda G.M., CAR Direct oral anticoagulants and advanced liver disease: a systematic review and meta-analysis. Eur J Clin Invest. 2021;51:e13397. [PubMed] [Google Scholar]
17. Caiano L.M., Riva N., Ageno W. Anticoagulant therapy for splanchnic vein thrombosis: recent updates for patients with liver cirrhosis. Expert Rev Hematol. 2023;16:121–129. [PubMed] [Google Scholar]