Применение ПОАК для вторичной профилактики ВТЭО у пациентов с тяжелой тромбофилией

Прямые оральные антикоагулянты являются препаратами выбора для вторичной профилактики ВТЭО у большинства пациентов. Но эффективность и безопасность ПОАК в определенных случаях не до конца изучена. Сегодня на разборе статья The use of direct oral anticoagulants in the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with severe thrombophilia: communication from the ISTH SSC Subcommittee on Physiological Anticoagulants and Thrombophilia[1]. Авторы провели анализ всех доступных исследований, посвященный применению ПОАК у пациентов с тяжелой наследственной тромбофилией.

К тяжелым наследственным тромбофилиям авторы отнесли:

• Дефицит антитромбина, протеина С и S
• Гомозиготные мутации  — FV Лейден и F2
• Комбинированные наследственные тромбофилии

Авторы проанализировали 25 исследований, опубликованных с 2012 по 2024 г

• 5 когортных исследований
• 4 одноцентровых исследования
• 16 отчетов о случаях

Результаты когортных исследований

В общей сложности 658 пациентов с тяжелой тромбофилией получали ПОАК.

В исследовании RE-COVER/RE-COVER II  и RE-MEDY [2]  сравнивалась эффективность Дабигатрана (150 мг) и Варфарина для лечения и профилактики ВТЭО в течении 6-36 месяцев.

RE-COVER/RE-COVER II

• 408 пациентов с тромбофилией, из них 209 на ПОАК
• Частота повторного тромбоза составила 1% (Дабигатран) против 3% (Варфарин)

RE-MEDY

• 525 пациентов с тромбофилией, из них 262 на ПОАК
• частота повторного тромбоза составила 1,5% (Дабигатран)  против 2,3% (Варфарин)

Данные о частоте кровотечений отсутствуют.

В проспективном когортном исследовании Campello et al [3] сравнивалась эффективность ПОАК с Варфарином/НМГ или Фондопаринкусом. Из 204 пациентов 91 получал ПОАК.

• Кумулятивная частота рецидивов тромбоза: 1,09% на ПОАК, 1,83% в другой группе
• Кумулятивная частота кровотечений: 10,2% ПОАК против 4,97% Варфарин/НМГ
• Риск рецидива тромбоза через 2 года был ниже в группе ПОАК, но частота кровотечения наоборот оаказалась выше

В исследование Маргальоне и др [4] приняло участие 4866 пациентов с ВТЭО. Тромбофилия выявлена у 446 человек, тяжелая — 140. Среди них 84 человека получали ПОАК, остальные — Варрфарин.

• Кровотечения возникали чаще в группе АВК.
• Тромбоз был чаще в группе ПОАК 1,1% против 0,6%

Исследование RIETE [5] сравнивало показатели рецидивов ВТЭО, крупных кровотечений и смертности у пациентов с ВТЭО с наследственной тромбофилией и без нее. 101 пациент из 4555 с тяжелой тромбофилией принимали ПОАК.

• Частота рецидивов ВТЭ в группах, принимавших ПОАК и варфарин, составила 1,9% и 2,7% соответственно.
• Крупные кровотечения случались реже при приеме ПОАК
• У пациентов с дефицитом протеина S, получавших ПОАК, уровень рецидивов ВТЭО был выше, чем у пациентов, принимавших стандартную антикоагулянтную терапию.
• Уровень рецидивов ВТЭО при всех видах антикоагулянтной терапии был самым высоким у пациентов с дефицитом антитромбина.  
• Уровень серьезных кровотечений на фоне лечения был самым низким у пациентов с мутациями FV Лейден или F2 по сравнению с пациентами без тромбофилии.

Данные этих исследований свидетельствуют о том, что у пациентов с тяжелой тромбофилией нет явных различий в эффективности меду ПОАК и другими антикоагулянтами. Риски кровотечений сопоставимы. Но недостатки этих исследований заключаются в отсутствии результатов по конкретным тромбофилическим нозологиям и режиме приема ПОАК.

Результаты одноцентровых исследований

В этих исследованиях приняло участие 132 пациента с тяжелой тромбофилией, принимавших ПОАК.

В ретросепктивное исследование Серрао и др [6] было включено 45 пациентов с тяжелой тромбофилией. 12 человек с самого начала принимали ПОАК. 33 были переведены на Дабигатран позже (из-за плохой приверженности к лечению и просьбе пациентов). ПОАКи принимались в стандартной и сниженной дозе. За 29 месяцев наблюдения не было зарегистрировано случаев тромбоза и кровотечения.

В исследовании Зук и др [7] приняло участие 56 паицентов с тяжелой тромбофилией, получавших ПОАК (Риварксабан 20, Апиксабан 5х2, Дабигатран 150). Средний период наблюдения составил 44,5 месяца .

• Рецидивирующий тромбоз у 5 (8,9%) 
• Серьезное кровотечение у 2 (3,5%)
• Ривароксабан был связан с повышенным риском рецидива ВТЭО или кровотечений по сравнению с апиксабаном или дабигатраном

В исследовании Бхоэлан и др [8] участвовали 67 пациентов с дефицитом антитромбина, у 13 из них был рецидивирующий тромбоз. Все пациенты изначально получали Варфарин. Среднее время наблюдения составило 19 месяцев.

• У 6 пациентов терапию АВК прекратили после первого спровоцированного ВТЭО
• Из 28 пациентов 10 были переведены На Ривароксабан 20 мг х 1 р/день
• Ни у одного из пациентов на Риварксабане не было рецидива тромбоза или сильного кровотечения

Результаты клинических случаев

В 16 исследованиях представлено 22 пациента с тяжелой тромбофилией: 12 с дефицтом АТ, 1 с дефицитом протеина С, 7 с дефицитом протеина S, 1 с гомозиготным FV Лейден, 1 комбинированный (FV-Лейден + дефицит протеина S)

• ПОАК использовали для лечения ВТЭО у 7 человек, для вторичной профилактики — у 22.
• У 5 пациентов рецидивирующая ВТЭО наблюдалась 7 раз (4 — с дефицитом протеина S и 1 — с дефицитом AT).
• 2 пациентов с дефицитом протеина S после 2 и 5 месяцев лечения Ривароксабаном имели рецидив ВТЭО
• Очень низкий уровень протромбина S (20%) связан с низкой эффективностью ингибиторов FXa.
• У пациента с гомозиготным дефицитом AT-3 развился ТПВ и ОНМК при приёме апиксабана.  
• При приеме Варфарина отмечался более низкий уровень D-димера, комплекса тромбин-АТ и выработка тромбина по сравнению с Апиксабаном.

Выводы

1. У пациентов с тяжелой наследственной тромбофилией следует применять индивидуальный подход к лечению. Он должен быть основан на предыдущих случаях ВТЭО, риске кровотечений, генетическом тесте и клиническом состоянии пациента.
2. ПОАК в полной дозировке обладают той же эффективностью и частой кровотечения, что и АВК.
3. Следует осторожно использовать ПОАК у пациентов с очень низким уровнем протеина S и антитромбина 3.
4. Необходимы рандомизированные многоцентровые исследования, посвященных применению ПОАК у пациентов я тяжелой тромбофилией. Эти работы обязательно должны в себя включать генетическое тестирование.

До сих пор нет однозначного ответа, можно ли применять ПОАКи у пациентов с тромбофилией. Они удобны и просты в приеме, и данные этих работ уже показали, что их эффективность не уступает АВК. Но как выяснилось, не при всех тромбофилиях. О том, как лечить таких людей, а так же других «сложных» пациентов поговорим на ближайшем эфире Сложный пациент с тромбозом глубоких вен: как ему помочь

Литература

1. Kovac, Mirjana et al. The use of direct oral anticoagulants in the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with severe thrombophilia: communication from the ISTH SSC Subcommittee on Physiological Anticoagulants and Thrombophilia Journal of Thrombosis and Haemostasis, Volume 22, Issue 11, 3322 — 3329
2. Goldhaber, S.Z. ∙ Eriksson, H. ∙ Kakkar, A. Efficacy of dabigatran versus warfarin in patients with acute venous thromboembolism in the presence of thrombophilia: findings from RE-COVER®, RE-COVER™ II, and RE-MEDY
   Vasc Med. 2016; 21:506-514
3. Campello, E. ∙ Spiezia, L. ∙ Simion, C. Direct oral anticoagulants in patients with inherited thrombophilia and venous thromboembolism: a prospective cohort study J Am Heart Assoc. 2020; 9, e018917
4. Margaglione, M. ∙ Antonucci, E. ∙ D’Andrea, G. Anticoagulation in Italian patients with venous thromboembolism and thrombophilic alterations: findings from START2 register study. Blood Transfus. 2020; 18:486-495
5. Cohen, O. ∙ Kenet, G. ∙ Levy-Mendelovich, S. Outcomes of venous thromboembolism in patients with inherited thrombophilia treated with direct oral anticoagulants: insights from the RIETE registry. J Thromb Thrombolysis. 2024; 57:710-720
6. Serrao, A. ∙ Lucani, B. ∙ Mansour, D.Direct oral anticoagulants in patients affected by major congenital thrombophilia. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2019; 11, e2019044
7. Zuk, J. ∙ Papuga-Szela, E. ∙ Zareba, L. Direct oral anticoagulants in patients with severe inherited thrombophilia: a single-center cohort study. Int J Hematol. 2021; 113:190-198
8. Bhoelan, B.S. ∙ Mulder, R. ∙ Lukens, M.V. Direct oral anticoagulants in antithrombin deficiency: initial experience in a single center. Thromb Haemost. 2021; 121:242-245