Вессел Дуэ Ф – что мы о нём знаем?

С.В.: Ирина, расскажите, пожалуйста, кто Вы и чем занимаетесь?

Черемисина Ирина Александровна, кандидат медицинских наук, возглавляю медицинский отдел в компании «Альфасигма Рус».

С.С.: Вы являетесь руководителем медицинского отдела «Альфасигма» только в России, или по всем странам СНГ?

Только в России

С.В.: Есть ли производство в России?

Все лекарственные препараты, продвижением которых занимается компания «Альфасигма Рус», являются оригинальными и производятся в Италии.

С.С.: Сейчас нет проблем с поставками препарата и нет ли информации, про возможный уход вашей продукции с российского рынка?

Мы столкнулись со сложностями в логистике препаратов в 2022 году, но сейчас уже найдены оптимальные пути поставок и все препараты доставляются на российский склад согласно плану.

Компания на глобальном уровне видит свою миссию как помощь пациентам и врачам вне зависимости от геополитической ситуации. Поэтому возможности ухода не рассматривается. Наоборот, руководство готово помогать российскому офису, инвестируя в развитие нашего портфеля.

Давайте поговорим про сам препарат

С.В.: Как давно ваш препарат был выпущен на рынок?

«Вессел Дуэ Ф» был зарегистрирован в России в 1993 году, и в этом году мы отмечаем его 30-летний юбилей.

С.С.: Какова была изначальная идея создания препарата?

Чтобы ответить на этот вопрос, надо обратиться к истории. В середине прошлого века человечество столкнулось с ростом сердечно-сосудистых заболеваний, как следствием: с одной стороны — увеличения продолжительности жизни; с другой — принципиальным изменением образа жизни (доступностью высококалорийной пищи и уменьшением двигательной активности). Что же видели врачи на вскрытии?… Сосуд с атеросклеротической бляшкой и тромбозом, приведшим к ишемии. На тот момент уже были известны гепарины, которые могли быть применены в случае тромбоза, были известны их дополнительные свойства, в том числе липидемическая и противовоспалительная активность, но эти свойства уходили на задний план ввиду сильной антикоагулянтной активности. К тому же инъекционный путь введения делал гепарины нецелесообразными для лечения и профилактики хронических заболеваний. У молодого основателя компании «Альфа Фамасьютикалс» Марино Голинелли появилась идея разработать препарат, который можно было бы применять как инъекционно, так и перорально, и его свойства были бы больше направлены на предупреждение и лечение атеросклероза, а не уже развившегося на месте атеросклеротической бляшки тромбоза. В процессе очистки и фрагментации гликозаминогликанов, служащих исходным сырьем для гепаринов, была выделена субстанция, состоящая из гепариноподобной фракции и дерматана сульфата, причем это не смесь различных субстанций, а именно связанные компоненты в составе одной субстанции, поэтому веществу было присвоено уникальное МНН — Сулодексид.

С.В.: Была ли достигнута первоначальная цель?

Первоначальная цель была в полной мере достигнута – препарат препятствует развитию атеросклеротической бляшки. Активность Сулодексида измеряется в липопротеинлипазных единицах и эффективность при заболеваниях артерий была подтверждена в многочисленных клинических исследований.

С.С.: К какой группе препаратов относится Сулодексид? Можно ли его отнести к антикоагулянтам?

Сулодексид является гепариноидом и формально относится к группе гепаринов (прямых антикоагулянтов). Назвать его прямым пероральным антикоагулянтом нельзя, потому что при пероральном приеме, его  антикоагулянтные свойства не проявляются.

С.В.: Расскажите, пожалуйста, про механизмы, лежащие в основе антитромботического эффекта Сулодексида.

Антитромботическая активность Сулодексида, назначаемого внутрь, является, главным образом, результатом всех видов действия, которые сулодексид оказывает на сосудистую стенку (ангиопротекторное действие), фибринолиз (профибринолитическое действие) и ингибирование адгезии тромбоцитов.

С.С.: Насколько выражен антикоагулянтный эффект сулодексида?

• Можно ли его сравнить с ПОАКами, НМГ, НФГ, АВК?

В исследовании in vitro [Adiguzel 2009] при прямом добавлении в цельную кровь или плазму человека равных количеств Сулодексида или Эноксапарина, был продемонстрирован более сильный антикоагулянтный эффект Сулодексида, определяемый по показателям ПВ, АЧТВ, ТВ.

Однако, при парентеральном введении in vivo, общая антикоагулянтная активность Сулодексида в плазме была стабильно ниже, по сравнению с той, что отмечалась после введения гепаринов (НФГ и НМГ) в эквивалентных дозах in vitro. Этот феномен связывается с более высоким сродством сулодексида к обширной площади поверхности эндотелия сосудов и микрососудов, а не к белкам плазмы.

• Можно ли использовать сулодексид для лечения ТГВ?

Сулодексид не разрабатывался как средство для лечения и первичной профилактики ТГВ. Компанией для этих целей был разработан Флюксум (отличный НМГ!). Однако есть несколько сравнительных исследований с АВК и НМГ, в которых Сулодексид применялся сразу после тромбоза сначала инъекционно, а затем перорально в дозе 1000 ЛЕ в сутки. В периоде наблюдения до 3-х месяцев эффективность была сопоставима, а безопасность превосходила препараты сравнения. Согласно современным клиническим рекомендациям, пациентам после тромбоза необходимо назначить антикоагулянтную терапию как минимум на 3 месяца и только при её невозможности имеет смысл рассмотреть Сулодексид. А вот что касается вторичной продленной профилактики, когда риск продления АКТ несет за собой риск кровотечения, то тут «Вессел Дуэ Ф» является незаменимым препаратом, так как позволяет снизить риск тромбоза без повышения риска кровотечения.

С.В.: Защита и восстановление гликокаликса — это лишь случайно обнаруженный эффект, или один из изначально – планируемых при разработке?

Восстановление гликокаликса – не «побочный эффект», а неизвестное ранее звено в механизме действия Сулодексида.

Наше представление о процессах, происходящих в организме, меняется с появлением новых методов исследования. Понимание механизма действия Сулодексида шло параллельно с развитием науки. Если атеросклеротическую бляшку и тромбоз можно увидеть визуально, то открытие эндотелия и его функций означало новую ступень в развитии медицины. Когда с помощью радиоактивных меток было установлено, что Сулодексид адсорбируется эндотелием сосудов, началась изучение влияния препарата на эндотелиальную функцию. Были получены данные в эксперименте и клинических исследованиях о снижение маркеров воспаления, молекул клеточной адгезии, эндотелина-1, увеличения синтеза оксида азота, т.е. получены доказательства того, эндотелиальную дисфункцию можно корректировать с помощью Сулодексида. Следующим этапом в понимании механизма действия Сулодексида стало открытие, что эндотелий покрыт слоем гликокаликса. Гликокаликс представляет собой сложный защитный и рецепторный аппарат на поверхности эндотелиальных клеток, и именно его разрушение запускает дисфункцию эндотелия. Было выяснено, что в состав гликокаликса входят гликозаминогликаны, в том числе дерматан сульфат и гепаран сульфат. Получены данные о том, что Сулодексид способен тормозить действие ферментов (металлопротеиназы и гепараназу), которые разрушают структуры гликокаликса. Таким образом, становится ясно, что Сулодексид с одной стороны выступает субстратом для восстановления гликокаликса (так как содержит гликозаминогликаны, входящие в состав гликокаликса), с другой — оказывает защитное действие и препятствует его повреждению, подавляя активность разрушающих гликокаликс ферментов. Воздействие Сулодексида на гликокаликс дает понимание того, за счет чего происходит восстановление функции эндотелия и чем обусловлена широта его клинических эффектов при различных заболеваниях, сопряженных с сосудистой патологией (от увеличения дистанции безболевой ходьбы при заболеваниях артерий нижних конечностей, до устранения симптомов венозной недостаточности; от профилактики сосудистых осложнений сахарного диабета, до профилактики  гестационных осложнений у пациенток с метаболическим синдромом. Не могу также не отметить, что в показания Сулодексида включены антифосфолипидный синдром и гепарин-индуцированная тромбоцитопения.

С.С.: Можно ли его использовать как средство вторичной профилактики ВТЭО при высоких рисках кровотечений?

Да, изучению его эффективности для вторичной профилактики ВТЭО было посвящено несколько исследований, в том числе плацебо контролируемое исследование  SURVET, в котором пациенты получали «Вессел Дуэ Ф» в дозе — 2 капсулы 2 раза в день либо плацебо на протяжении 2-х лет. Исследование SURVET и последующие метаанализы подтвердили, что после назначение Сулодексида для продлённой профилактики после окончания стандартного курса АКТ позволяет снизить риск рецидива тромбоза в 2 раза без повышения риска кровотечения. Пятилетний опыт применения «Вессел Дуэ Ф» в исследовании Луцци, так же продемонстрировал превосходный профиль безопасности препарата.

С.В.: Флебологи чаще назначают Сулодексид как антикоагулянт или флеболотоник?

У меня таких данных нет. Интересно было бы посмотреть на результаты опросов врачей. Тем более, его нельзя отнести ни к тем, ни другим. Несмотря на то, что Сулодексид проявляет венотонический эффект, называть его флеботоником не корректно. Сулодексид является вазоактивным препаратом. Так как его действие гораздо шире и не ограничивается венами.

С.С.: В чём принципиальная разница жидкой и капсулированной форм? Есть ли зависимость выраженности антитромботического эффекта от дозы препарата?

Разница в наличии антикоагулянтного эффекта. Инъекционное введение обеспечивает пик концентрации в первые часы введения и именно этот пик обуславливает изменение показателей свертываемости крови. Антикоагулянтное действие Сулодексида объясняется его взаимодействием с антитромбином III (AT III, в основном за счет его быстродействующей гепариноподобной фракции) и с кофактором II гепарина (КГ II, в основном за счет его дерматановой фракции).

Сулодексид, благодаря своему двойному антитромбиновому действию, т.е. мощному и одновременному ускорению ингибирования тромбина AT III и ГК II, в существенно более высокой степени, чем НФГ и по всей вероятности, НМГ, (которые оказывают действие главным образом на AT III), способен инактивировать как связываемый с фибрином тромбин (посредством ГК II), так и свободный тромбин (посредством AT III). Эти данные также означают (как было показано в опубликованном экспериментальном исследовании), что антитромботические эффекты Сулодексида достигаются при более низкой величине системного антикоагуляционного действия (в основном, связанного с активацией AT III) и следовательно, риск побочных эффектов, связанных с кровотечениями (которые коррелируют с величиной системного антикоагуляционного действия), значительно ниже, чем при применении как НФГ, так и НМГ, даже при парентеральном введении Сулодексида.

При медленном поступление Сулодексида в кровь (при пероральном приеме) пика концентрации не наблюдается, при постепенном Сулодексид связывается с эндотелием и выраженного влияния на антитромбин III не достигается.

При приеме внутрь в дозах, испытанных в клинических условиях (500–1000–2000 ЛЕ/сут), препарат не способен оказывать явный антикоагулянтный эффект.

При этом, как было показано в клинических исследованиях, применение Сулодексида снижает риск тромбоза.

Антитромботический потенциал Сулодексида, как вещества, восстанавливающего поверхность эндотелиальных клеток, становится очевидным, если мы обратимся к клеточной теории гемостаза, которая дает объяснение, почему процессы свертывания в пробирке отличаются от процессов тромбообразования в организме. На эндотелии сосуда в составе гликокаликса представлены структуры (ингибитор тканевого фактора и тромбомодулин), позволяющие реализовать эндотелию свой естественный антитромботический потенциал. Говоря простыми слова — на здоровом гликокаликсе тромбоз не разовьется.

Зависит ли антитромботический эффект Сулодексида от дозы? Вполне вероятно. Доказательства получены для дозы в 1000 ЛЕ в сутки.

Есть данные по дозозависимым эффектам, связанным с коррекцией функции эндотелия и снижения активности ферментов, разрушающих гликокаликс, а чем «здоровее» сосудистая стенка, тем меньше риск развития тромбоза.

Подводя итог, можно сказать, что когда нужен быстрый эффект и антикоагулянтное действие желательно, то целесообразнее начать применение с инъекций. При длительном и профилактическом применении лучше использовать капсулы, так удобнее для пациента и безопаснее.

С.В.: «Вессел Дуэ Ф», как и гепарины — это продукт животного происхождения. Содержит ли он кровь животных и можно ли его принимать мусульманам?

Сулодексид извлекается из животного сырья, проходя многоступенчатые процессы экстракции и очистки. Он не содержит крови или её компонентов. В решениях, вынесенных «Исламской Организацией по медицинским наукам» говорится о возможности принятия запретных продуктов после истихаля (процесса превращения одного вещества в другое, при котором происходит изменение свойств нового веществ). В результате истихаля (очистки) запретные вещества превращаются в дозволенные. Сулодексид – продукт глубокой переработки и не содержит первоначальных свойств животного сырья (цвета, вкуса, запаха) и полностью попадает под данное решение. Сулодексид зарегистрирован и успешно продается в мусульманских странах (Тунисе, Ливане, Киргизии, Казахстане, Узбекистане, Пакистане, Таджикистане, Азербайджане, Марокко, Турции).

С.С.: Ведутся ли сейчас какие-нибудь исследования с использованием препарата Сулодексид?

Количество исследований Сулодексида растет с каждым годом не только в России. Эпидемия коронавируса открыла врачам глаза на роль эндотелия в здоровье человека.  «Вессел Дуэ Ф» показал свою эффективность как на амбулаторном этапе (в снижении риска госпитализации), так и в устранении симптомов Лонг-Ковида. Российские ученые в Национальном медицинском исследовательском центр кардиологии и клинической больнице УДП (Мелькумянц А.М., Ломакин Н.В. ), в Рязанском медицинском университете (Сучков И.А.), в Санкт-Петербургском медицинском университете (Андожская Ю.С.) также внесли свою лепту в изучение влияния Сулодексида на защиту эндотелия от поражения вирусом и восстановлению эндотелиальной функции после перенесенного заболевания.

В центре хирургии им Пирогова, под руководством проф. Стойко совместно с центром кардиологии идет научная работа по сбору материала для визуализации гликокаликса вен и изучению его биохимического состава.

И мы в этом году совместно с экспертной группой сердечно сосудистых хирургов планируем старт наблюдательного исследования АНДАНТЕ по изучению влияния «Вессел Дуэ Ф» на качество жизни больных с заболеваниями артерий нижних конечностей. Эффективность «Вессел Дуэ Ф» в увеличении дистанции безболевой и максимальной ходьбы подтверждена метаанализом РКИ. В то же время, улучшение качества жизни и влияние Сулодексида на сопряженные с ним сексуальную и когнитивную функции требует, на наш взгляд, пристального внимания.

С.В.,С.С.: Ирина Александровна, больше спасибо за интервью. Будем рады Вас видеть в новых проектах. Уважаемые коллеги, мы уверены, что ваш интерес к первым лицам будет только расти, а они обещали отвечать честно и без купюр. До встречи.