Прямые антикоагулянты: практические решения для сложных пациентов.

М.Е.: Оксана Васильевна, еще не так давно варфарин был «золотым стандартом» антикоагулянтной терапии. Сейчас многие врачи по привычке начинают лечение с низкомолекулярных гепаринов (НМГ) с последующим переходом на новый «золотой стандарт» — ПОАК. Что, на ваш взгляд, является ключевым клиническим доказательством, которое позволяет сегодня сразу инициировать терапию ПОАК у большинства пациентов с острой фазой ТГВ/ТЭЛА?

В настоящее время основными препаратами для лечения ВТЭО являются ПОАК благодаря доказанному профилю их эффективности и безопасности у пациентов с тромбозами.  ПОАК имеют фиксированные дозы, обладают предсказуемым эффектом, принимаются перорально (внутрь), что гораздо удобнее для пациентов при длительном лечении.

М.Е.: Когда мы говорим о  ПОАК, мы подразумеваем разные препараты с отличающимися фармакокинетическими профилями. На что врачу следует обращать внимание в первую очередь при выборе между дабигатраном, ривароксабаном, апиксабаном и эдоксабаном для пациента с тромбозом глубоких вен? Только ли на стоимость, или есть более весомые клинические детали?

При выборе антикоагулянта между дабигатроном, апиксабаном, ривароксабаном и эдоксабаном врачу следует в первую очередь учитывать наличие сопутствующих заболеваний (например, функцию почек и др.), риск кровотечений, а также клинические рекомендации и эффективность препаратов в конкретной клинической ситуации. Например, дабигатранвыводится почками в значительном объеме (80-85%), поэтому он может быть менее предпочтителен при выраженной почечной недостаточности. Кроме того, дабигатран этексилатне имеет достаточной доказательной базы по лечению и вторичной профилактике онкоассоциированных тромбозов. В настоящее время эдоксабана нет в России. Наиболее перспективными препаратами в этой группе являются высокоселективные ингибиторы Xа-фактора свертывания крови, в частности, апиксабан и ривароксабан.

М.Е.: Онкологические пациенты — особая группа высокого риска как по тромбозам, так и по кровотечениям. Как изменился подход к их лечению, и что на этот счет говорят текущие клинические рекомендации?

В современных рекомендациях NCCN(2023,2024), ASCO (2023 г.) ПОАК рассматриваются в качестве одного из вариантов терапии пациентов с активным злокачественным новообразованием и подтвержденными проксимальным ТГВ и ТЭЛА. В рекомендациях RUSSCO (2024,2025) для лечения онкологических пациентов c тромбоэмболическими осложнениями ПОАК названы стандартом терапии в тех случаях, когда эти препараты могут быть назначены с первых дней лечения.

М.Е.: Функция почек — критически важный параметр при назначении ПОАК. Каков ваш алгоритм действий: как часто оценивать СКФ, на длительной АКТ. Какие пороговые значения считать критическими для разных препаратов?

Частота оценки СКФ при длительной терапии антикоагулянтами зависит от стадии хронической болезни почек (ХБП): при  ХБП I-II стадии (СКФ > 60 мл/мин) – 1 раз в год;  при  ХБП III-V стадия (СКФ < 60 мл/мин)- 1 раз в 3-4 месяца. Пациентам с дополнительными факторами риска (наличие сопутствующей патологии, пожилой возраст и др.) требуется еще более частый мониторинг, вне зависимости от стадии ХБП.

У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–49 мл / мин) необходимо следовать следующим рекомендациям:

Ривароксабан: при лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА пациентам необходимо принимать 15 мг два раза в день на протяжении 21 дня, затем, когда рекомендуемая доза препарата ривароксабана составит 20 мг один раз в день, следует предусмотреть снижение дозы с 20 мг до 15 мг один раз в день.

Апиксабан: при лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА пациентам необходимо принимать 10 мг два раза в день на протяжении 7 дней, затем, когда рекомендуемая доза препарата апиксабана составит 5 мг 2 раза в день, следует рассмотреть снижение дозы до 2,5 мг 2 раза в сутки у пациентов с клиренсом креатинина15–29 мл / мин и пациентов с уровнем сывороточного креатинина > 1,5 мг / дл (133 мкмоль / л) в сочетании с возрастом > 80 лет или массой тела < 60 кг.

Доза дабигатрана этексилата снижается до 110 мг 2 раза в сутки у пациентов старше 80 лет или при высоком риске кровотечения.

ПОАК противопоказаны  при клиренсе креатинина < 15 мл/мин.

М.Е.: Потенциал лекарственных взаимодействий у ПОАК ниже, чем у варфарина, но он не нулевой. С какими группами препаратов нам нужно быть особенно осторожными?

ПОАК следует осторожно применять в комбинации с препаратами, подавляющими активность или  повышающими активность CYP3A4 и P-гликопротеин (противоопухолевые лекарственные препараты, противогрибковые препараты азоловой группы, ингибиторы протеазы ВИЧ, кларитромицин),  поскольку при этом изменяется фармакокинетика ПОАК.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ПОАК с НПВП (в том числе с ацетилсалициловой кислотой) ввиду более высокого риска кровотечения.

М.Е.: Одним из преимуществ ПОАК называют отсутствие необходимости в регулярном мониторинге МНО. Однако это же возлагает большую ответственность на пациента в плане соблюдения режима приема. Есть ли данные, как несоблюдение режима (например, пропуск таблетки) влияет на клинические исходы при приеме препаратов с однократным и двукратным режимом дозирования?

Известен  метаанализ 106 обсервационных исследований, опубликованных на английском языке в период с 2008 по 2020 год. В нем изучались последствия или факторы, связанные с неправильным дозированием (недостаточная доза и передозировка) ПОАК у взрослых пациентов с ФП.В исследование были включены 381 488 участников Medicare Advantage в возрасте 65 лет и старше, страдающих ФП и подверженных высокому риску ишемического инсульта. По данным метаанализа основные результаты были следующими:

• передозировка была связана с повышенным риском больших кровотечений;
• применение недостаточной дозы было связано с нулевым эффектом в отношении инсульта;
• недостаточное дозирование не влияло на исходы кровотечения, но было связано с повышенным риском смертности от всех причин.
• факторами, связанными с недостаточной дозировкой, были пожилой возраст, небольшие кровотечения в анамнезе, артериальная гипертензия, застойная сердечная недостаточность и низкий клиренс креатинина.

Эти данные подчеркивают важность соблюдения рекомендаций по дозировке этих препаратов и воздержания от «интуитивной недостаточной дозы» во избежание кровотечения

М.Е.: После 3-6 месяцев стандартной антикоагулянтной терапии у некоторых пациентов возникает вопрос о продлении лечения для вторичной профилактики. На основании каких критериев вы принимаете решение о продлении терапии, снижении дозы или отмене антикоагулянта, и какую роль здесь играют шкалы оценки рисков?

Продление терапии антикоагулянтами  более 6 месяцев показано пациентам с высоким риском рецидива ВТЭО,  пациентам с активным раком (имеющим метастазы или получающим противоопухолевую лекарственную терапию) или пациентам с неспровоцированным тромбозом.

После 6 месяцев лечения тромбоза для оценки риска рецидива используются такие шкалы, как HERDOO-2, CHA2DS2-VASc. Для более общих случаев оценки риска после завершения терапии также применяются шкалы и прогностические модели, такие как IMPROVE VTE и Padua.

Шкалы для оценки риска рецидива ВТЭО после 6 месяцев лечения:

HERDOO-2: разработана специально для оценки риска рецидива после первого неспровоцированного тромбоза (ТГВ и/или ТЭЛА).

CHA2DS2-VASc: применяется у пациентов с фибрилляцией предсердий для оценки риска тромбоэмболических осложнений.

IMPROVE VTE и Padua: эти шкалы используются для общей оценки риска ВТЭО у пациентов, в том числе для оценки риска рецидива после завершения начального курса лечения.

Доза антикоагулянта может быть снижена, если это позволит снизить риск кровотечений, сохраняя при этом терапевтический эффект.

Если тромбоз был вызван обратимым фактором риска (например, операцией, длительной иммобилизацией или приемом определенных гормональных препаратов), и этот фактор устранен, терапия обычно длится 3 месяца. Отмена антикоагулянтов после 6-12 месяцев может быть рассмотрена при единственном эпизоде тромбоза.

М.Е.:  Как выглядит современный алгоритм неотложной помощи при серьезном кровотечении на фоне приема ПОАК? Есть ли антидот к этим препаратам?

Алгоритм неотложной помощи при серьезном кровотечении на фоне приема ПОАК:

— вызвать скорую помощь;

-остановить наружное кровотечение: давящая повязка, пальцевое прижатие,  жгут выше раны.

Внутреннее кровотечение:

— уложить пациента, приподняв ноги, положитьхолод на область живота или другую область предполагаемого кровотечения.

Легочное кровотечение:

-обеспечить полусидячее положение.

Исключить прием жидкости и пищи

Антидоты:  индарицизумаб (для дабигатрана) или коагуляционные комплексы (для апиксабана и ривароксабана) используются в условиях стационара для быстрого устранения антикоагулянтного эффекта.

М.Е.: Два самых назначаемых ПОАК в России для лечения ВТЭО — апиксабан и ривароксабан. Несмотря на отсутствие прямых сравнительных исследований, на основании косвенных сравнений и данных мета-анализов, какие ключевые различия в профилях эффективности и безопасности между ними вы могли бы выделить для принятия взвешенного решения?

Возможно, ключевое различие в эффективности и безопасности Ксарелто(ривароксабан) и Эликвиса (апиксабан) заключается в том, что Эликвис, согласно некоторым исследованиям, имеет более низкий риск больших кровотечений, особенно внутричерепных, при равной или сопоставимой эффективности. Однако, согласно современным рекомендациям (ASCO 2023, ESMO 2023, ACCP,2024) между ривароксабаном и апиксабаномотсутствуют преференции в отношении инициальной и длительной терапии ВТЭО у онкологических пациентов.

М.Е.: Как Вы относитесь к тому, что с прекращением действия патента компании Bayer на оригинальное лекарство появилось огромное количество дженериков?

В настоящее время в связи с прекращением действия патента компании Байер появилось огромное количество дженериков препарата ривароксабан (ксарелто). Про дженерики известно, что они биоэквивалентны оригинальному препарату ксарелто, т.е. имеют такую же концентрацию препарата. Однако  профиль эффективности и безопасности оригинального  препарата  ксарелто широко изучен у пациентов с 0 до 90 лет с различной сопутствующей патологией. Применение дженериков без предварительного изучения их эффективности и безопасности может повысить риск как кровотечений, так и тромботических осложнений.

М.Е.: Оксана Васильевна, больше спасибо за интервью. Будем рады Вас видеть в новых проектах. Уважаемые коллеги, мы уверены, что ваш интерес к первым лицам будет только расти, а они обещали отвечать честно и без купюр. До встречи.