Выбор прямого орального антикоагулянта: от привычки к осознанности

Встречаемость онкологических заболеваний, в том числе у молодых пациентов, ежегодно увеличивается. Частота обнаружения венозных тромбоэмболических событий (ВТЭО) у пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗНО) растёт.  Тактика ведения пациентов с ВТЭО на фоне ЗНО сложна. Обсудили особенности ведения данной когорты пациентов, а также принципы выбора антикоагулянта вместе с к.м.н, вице-президентом АФР Илюхиным Евгением Аркадьевичем и профессором, д.м.н. Сомоновой Оксаной Васильевной.

Злокачественное новообразование является существенным фактором риска развития венозных тромбоэмболических осложнений:

• Онкологическое заболевание увеличивает в 7-11 раз риск развития ВТЭО;
• Посмертные исследования: среди больных, умерших от рака, частота тромбоза достигает 50%;
• Смертность онкологических больных с тромбозами в 2-3 раза выше по сравнению с больными без тромбозов;
• За последние 20 лет частота развития ВТЭ у онкологических пациентов увеличилась в 3 раза, что связано, по-видимому, с новыми методами лечения рака и более точной диагностикой ВТЭ.

Факторы риска развития рак-ассоциированного тромбоза:

• Связаны с опухолью;
• Связаны с пациентом;
• Связаны с лечением.

Факторы риска геморрагических осложнений у онкологических пациентов:
• Наличие отдаленных метастазов[1];

• ЗНО ЦНС (кровоизлияние в опухоль, гематома в ложе), эпиприступы;
• Опухоли ЖКТ, ОГШ, рак легкого, ш/матки, мочевого пузыря;
• Распад опухоли;
• СКФ < 59 мл/мин/1,73м²;
• Тромбоцитопения (тромбоциты ниже 100х10^9/л);
• Возраст >75 лет.

Тромбоцитопения.
Тромбоцитопения может оказывать влияние на развитие осложнений при лечении онкологических больных.
Частота развития тромбоцитопении зависит от типа опухоли и противоопухолевой терапии.

Классификация тромбоцитопении по степени тяжести:

• 75-100*10⁹/л – легкая;
• 50-75*10⁹/л – умеренная;
• 25-50*10⁹/л — выраженная, клинически значимая;
• <25*10⁹/л – жизнеугрожающая.

При наличии тромбоцитопении рекомендуется воздержаться от назначения ПОАК до восстановления уровня тромбоцитов >50*10⁹/л:

• У пациентов с тромбоцитопенией и высоким риском рецидива ВТЭО возможно рассмотреть:
  — Продолжение антикоагулянтной терапии в терапевтических дозах при поддержании уровня тромбоцитов ≥50,000/мкл с помощью переливания тромбоцитарной массы;
  — Установку временного кава-фильтра и отмену антикоагулянта до восстановления уровня тромбоцитов;

• У пациентов с тромбоцитопенией и низким риском рецидива ВТЭО возможно рассмотреть:
  — Применение низких доз эноксапарина;
  — Удаление центрального венозного катетера (при катетер-ассоциированном ТГВ);
  — Наблюдение за пациентом с дистальным ТГВ с контролем УЗАС в динамике на фоне отмены.

NB! Метаболизм ПОАК осуществляется главным образом через Р-гликопротеин и цитохром CYPЗА4, поэтому при назначении антикоагулянта для лечения онкоассоциированного тромбоза, следует учитывать лекарственное взаимодействие с противоопухолевыми препаратами.
Одновременное применение противоопухолевых препаратов не влияло на риск рецидива ВТЭ или большого кровотечения у пациентов, получавших апиксабан или далтепарин по поводу онкоассоциированного тромбоза.

CARAVAGGIO — крупнейшее исследование ПОАК у пациентов с онкологическими заболеваниями и ВТЭ — основные выводы:

• Подтверждена применимость стандартного дозового режима апиксабана для лечения ВТЭ у пациентов с рак-ассоциированным тромбозом;
• Для пациентов с рак-ассоциированным тромбозом пероральный апиксабан является более удобной и доступной альтернативой инъекциям;
• Подтвержден профиль безопасности апиксабана в популяции с высоким риском рецидива ВТЭ и кровотечения!

Онкопациентам высокого геморрагического риска для лечения ВТЭО предпочтительно рекомендованы НМГ:

• Неоперированная опухоль ЖКТ/ УГ-тракта;
• Недавнее кровотечение или 7 дней после большой операции;
• Тромбоциты <50 000 мкл;
• Сопутствующие ЖКТ-заболевания (тошнота, гастрэктомия, расширенная резекция кишечника);
• КлКр<15 мл/мин;
• Значимые межлекарственные взаимодействия с ПОАК.

В остальных же случаях, при отсутствии высоких геморрагических рисков, онкопациентам с ВТЭО рекомендованы ПОАК[2].

Как долго необходимо продолжать терапию ПОАК?

• Инициальная терапия может проводиться с помощью НМГ, НФГ, фондапаринукса, ривароксабана. НМГ предпочтительнее НФГ в первые 5-10 дней при отсутствии тяжелых нарушений функции почек (СКФ<30 мл/мин);
• В рамках длительной терапии (6 мес.) НМГ, эдоксабан или ривароксабан предпочтительнее АВК. АВК могут быть альтернативой при неприемлемости НМГ и ПОАК. Применение ПОАК может повышать риск кровотечения в особенностях при опухолях пищеварительного тракта и мочеполовой системы. Межлекарственные взаимодействия также должны быть исключены при использовании ПОАК;
• Терапия НМГ, ПОАК или АВК сверх 6 месяцев должна быть предложена отдельным пациентам активным раком (метастатическое заболевание и/или проведение химиотерапии). Назначение продленной терапии должно основываться на регулярной оценке индивидуального риска и пользы.

Исследование AMPLIFY-EXT:

• Обе изученные дозы препарата Апиксабан статистически значимо снижают риск рецидива ВТЭ/ смерти от ВТЭ по сравнению с плацебо на 81% для дозы 2,5 мг 2 раза в день и на 80% для дозы 5 мг 2 раза в день;
• Частота больших кровотечений при применении обеих доз препарата была низкой и сопоставимой с плацебо;
• Исследование подтверждает возможность использования препарата Апиксабана для пролонгированного лечения ВТЭ;
• При сопоставимой эффективности и меньшей частоте клинически значимых небольших кровотечений, доза препарата Апиксабан 2,5 мг 2 раза в сутки является предпочтительной.

4 привычки для качественной АКТ[3]:

• Привычка 1: доза ПОАК определяется фазой АКТ;
• Привычка 2: риск кровотечения:
  — не влияет на дозу (интенсивность) АКТ;
  — ограничивает продолжительность АКТ;
• Привычка 3: выбор ПОАК:
  — ПОАК не равны по безопасности;
  — апиксабан — доказанно лучшая безопасность;
• Привычка 4: баланс польза/риск: пока по алгоритму.

Заключение:

• Злокачественное новообразование является существенным фактором риска развития венозных тромбоэмболических осложнений;
• Необходимость применения антикоагулянтов для лечения и профилактики ВТЭО у онкологических пациентов не вызывает сомнений;
• Современные антикоагулянты (ПОАК) включены во все ведущие международные и российские рекомендации (ASH 2019, 2021, ASCO 2023; NCCN 2023, 2024, ACCP 2024) для лечения и вторичной профилактики тромбозов в онкологии;
• Для пациентов с ВТЭО и активным раком следует продлить антикоагулянтную терапию (после первых 6 месяцев АКТ) в течение неопределенного периода или до тех пор, пока онкологический процесс не будет излечен;
• Адекватные меры профилактики и лечения ВТЭО способны предотвратить ряд серьезных осложнений, в том числе со смертельным исходом (например, ТЭЛА), расширить возможности противоопухолевого лечения и повысить качество жизни онкологических больных.

Для более объемного изучения данной темы рекомендуем вам просмотерть мероприятие полностью.
И помните, что, как сказал Евгений Аркадьевич, будущее за комплексными динамическими моделями с индивидуализацией оценки и учетом препарата!
_________________________________

[1] B Amato et al., Drug Design, Development and Therapy 2016:10 DE Angelli; Am J Hematol 2019 N Engl J Med 2006; 354:1464-76

[2] CHEST 2024: 166(2)-388.404- Int Angiol. 2024 Feb-43/11-1-222- I Clin Oncol. 2023 lun 1:41(16)-3063.3071- Ann Oncol 2023 Mav34/5) 452.467

[3] Евгений Аркадьевич Илюхин, к.м.н., вице-президент АФР (https://actual-phlebology.ru/specialisti/ilyuhin-evgenij-arkadevich/)