Лечение тромбоза глубоких вен: нестандартные случаи

Антикоагулянтная терапия (АКТ) – основа лечения и профилактики венозных тромбоэмболических осложнений. Однако, нередко приходится сталкиваться с необходимостью назначить АКТ «хрупким» пациентам – с дефицитом или избытком массы тела, с сопутствующей патологией. Особенности назначения АКТ «хрупким» пациентам рассказали Ольга Вадимовна Дженина и Алексей Сергеевич Петриков.

В последние годы число пациентов, принимающих антикоагулянтную терапию, значимо выросло, этому способствовало:

• Появление новых данных о рисках рецидива ВТЭО;
• Появление ПОАК — не менее эффективных и более безопасных антикоагулянтов по сравнению со схемой «НМГ/АВК» на всех этапах АКТ: инициальная, основная, пролонгированная.

Однако, результаты реальной практики демонстрируют, что до сих пор сохраняются рецидивы ВТЭО и геморрагические осложнения у пациентов, принимающих как АВК, так и ПОАК. (регистр GARFIELD-VTE)[1], что обусловлено:

• нарушением регламента приема антикоагулянтов;
• коморбидностью пациентов (экстремальная масса тела, пожилой и старческий возраст, снижение функции почек и/или печени, ЗНО, патологии крови, патологии ЖКТ и др..), данных пациентов не включают в исследования;
• полипрагмазией.

В последнее время все чаще принято выделять «хрупких» пациентов, к которым относятся пациенты:

• возрастом старше 75 лет;
• с малой масса тела <50кг;
• со сниженной функцией почек.

Согласно регистру RIETE, у «хрупких» пациентов:

• рецидив ВТЭО встречается в 2 раза реже;
• риск развития фатальной ТЭЛА в 2-3 раза выше;
• геморрагические осложнения встречаются чаще.

Предлагаем кратко обсудить возможные ограничивающие факторы при назначении АКТ.

1. Возраст.

Для пациентов возрастом старше 75 лет:

ПОАК по сравнению с АВК:

• более эффективны;
• способствуют снижению риска крупных кровотечений у пожилых пациентов (OR = 0.23 для апиксабана).

Возраст НЕ ЯВЛЯЕТСЯ противопоказанием к назначению АКТ и НЕ ТРЕБУЕТ коррекции дозы антикоагулянтов.

NB! Исключение составляет Дабигатран:

75-80 лет — 300 мг/сут или 220 мг/сут (в зависимости от дополнительных факторов риска кровотечений);
> 80 лет -220 мг/сут.

2. Низкая масса тела

Фармакокинетика ПОАК у здоровых добровольцев массой тела <50 кг:

• Ривароксабан: однократный прием 10мг — максимальная концентрация на 24% выше, чем в группе референтной массы тела (70-80кг);
• Апиксабан: прием 10мг/сут — максимальная концентрация на 20% выше, чем в группе референтной массы тела (65-85 кг)

NB! Следует помнить, что данных недостаточно!

Регистр GARFIELD-VTE:

У пациентов с недостаточным весом по сравнению с нормальным ИМТ:

• чаще крупные кровотечения;
• чаще смертность;
• повторная ВТЭ была сопоставима между группами.

По результатам многоцентрового анализа баз системы здравоохранения США, у пациентов с низкой массой тела частота крупных кровотечений была выше.

NB!

• В настоящее время отсутствуют отдельные гайдлайны по выбору АКТ у пациентов с экстремально низкой массой тела.
• И в клинических рекомендациях АФР особенности проведения АКТ у этой подгруппы пациентов также не рассматриваются.
• При выборе ПОАК логичным является выбор препарата с более благоприятным профилем безопасности (Апиксабан).

В докладе Алексея Сергеевича подробно разобраны имеющиеся данные о приеме АКТ у пациентов с дефицитом массы тела.

3. Ожирение

Ожирением страдают более 650 миллионов взрослых во всем мире[2]^,[3],[4].

Гемостаз при ожирении характеризуется гиперкоагуляцией, гипофибринолизом, повышенной агрегацией тромбоцитов и эндотелиальной дисфункцией.

• Вероятность первого спонтанного эпизода ВТЭО среди людей, страдающих ожирением, более чем в 2 раза выше, чем у лиц с нормальным ИМТ;
• Абдоминальное ожирение по определению окружности талии было единственным фактором риска ВТЭО (ТЭЛА или ТГВ);
• У женщин с ожирением риск ВТЭО в 2 раза выше по сравнеию с женщинами с нормальной массой тела[5].

Сложности АК-терапии у больных с ВТЭО при ожирении:

Ожирение связано с повышенным риском большого кровотечения и клинически значимого небольшого кровотечения у пациентов, получавших ABK (варфарин)[6]

B 2016 г. ISTH рекомендовало стандартные дозы ПОАК у пациентов с ожирением и индексом массы тела (ИМТ) ≤ 40 или массой ≤ 120 кг для лечения и профилактики ВТЭО[7]

ISTH рекомендуют избегать использования ПОАК у пациентов ВТЭО и массой тела> 120 кг и у пациентов с патологическим ожирением с ИМТ> 40 из-за ограниченности клинических данных в этой популяции⁷

Сложности применения АВК у больных с ВТЭО и ожирением:

• Оптимальные схемы подбора доз непрямых АКТ для этой категории пациентов отсутствуют, а исследования практически не проводились;
• У пациентов с ожирением, получающих варфарин, наблюдаются большие кровотечения 2 раза чаще, чем у лиц с нормальным весом;
• При ожирении часто требуется более высокая доза варфарина, а достижение целевого диапазона МНО занимает больше времени.

Дозирование НМГ для профилактики и лечения ВТЭО у пациентов с различной массой тела:

• Дозирование НМГ целесообразно осуществлять с учетом массы тела пациента (мг/кг);
• Для профилактики ВТЭО, как правило, рекомендуются стандартные дозировки (расчет дозы на средний вес пациента 60-70 кг);
• Для лечения ВТЭО (проксимальный тромбоз, ТЭЛА) рекомендованы лечебные дозы НМГ с учетом веса.

Эффективность и безопасность пероральных антикоагулянтов прямого действия по сравнению с варфарином у пациентов с ожирением и ВТЭО:

• Текущие руководства не рекомендуют использовать ПОАК у пациентов с массой тела более 120 кг или индексом массы тела более 40 кг/м²;
• Не наблюдалось разницы в частоте рецидивов ВТЭО, а также возникновения ТЭЛА и ТГВ между пациентами, получавшими ОАК, по сравнению с пациентами, получавшими варфарин;
• Кровотечение произошло у 1,7% и 1,2% пациентов в группах ПОАК и варфарина соответственно.[8]

Эффективность и безопасность прямых пероральных антикоагулянтов при ВТЭО по сравнению с традиционными антикоагулянтами у пациентов с патологическим ожирением: систематический обзор и метаанализ (2021)

По сравнению с НМГ/варфарином ПОАК показали аналогичную эффективность и безопасность в предотвращении рецидивирующих ВТЭО и серьезных кровотечений у пациентов с патологическим ожирением.[9]

Дабигатран:

• Фармакокинетический профиль дабигатрана при морбидном ожирении может слегка изменяться;
• Вес может иметь обратную корреляцию с минимальной или максимальной концентрацией, но не влияет на AUC;
• Объем распределения увеличивается на 0,77% на 1 кг прибавки свыше 80 кг;
• Хотя клинические данные показали, что дабигатран эффективен у пациентов с ФП и пациентов с морбидным ожирением, он, возможно, увеличивает риск желудочно-кишечных кровотечений;
• Поэтому дабигатран следует применять с осторожностью у пациентов с морбидным ожирением до тех пор, пока не появятся более надежные данные.

Ривароксабан:

• Имеющиеся данные указывают на то, что масса тела существенно не влияет на фармакокинетический профиль ривароксабана.
• Стандартные дозы ривароксабана эффективны и безопасны для пациентов как с ВТЭО, так и с ФП с морбидным ожирением.

Апиксабан:

• Данные здоровых добровольцев и пациентов с ФП или ВТЭО показали, что увеличение массы тела оказывает незначительное влияние или не оказывает никакого влияния на фармакокинетику апиксабана;
• Стандартные дозы апиксабана эффективны и безопасны для пациентов с ВТЭО и ФП с морбидным ожирением;
• Среди пациентов с ожирением, так и среди пациентов с патологическим ожирением и ВТЭО использование апиксабана было связано со значительно более низким риском рецидивирующих ВТЭО, больших и клинически значимых небольших кровотечений по сравнению терапией варфарином.

Использование пероральных антикоагулянтов прямого действия у пациентов с ожирением для лечения и профилактики ВТЭО : обновленное сообщение подкомитета ISTH SSC по контролю за АКТ:7

Для лечения ВТЭО мы предлагаем, чтобы стандартные дозы апиксабана или ривароксабана были среди подходящих вариантов антикоагулянтов, независимо от высокого ИМТ и веса;

АВК и НМГ на основе веса (согласно рекомендациям производителей) и фондапаринукс также являются возможными вариантами;

Мы предлагаем не использовать дабигатран, эдоксабан* или бетриксабан* для лечения и профилактики ВТЭО у пациентов с ИМТ> 40 кг/м2 или весом> 120 кг, учитывая неубедительные данные для дабигатрана и отсутствие клинических данных или данных для эдоксабана и бетриксабана.

4. Хроническая болезнь почек.

Хроническая болезнь почек (ХБП) средней и тяжелой степени у пациентов с ВТЭО предполагает увеличение риска смерти, рецидива ВТЭО и крупных кровотечений в течение 12 месяцев после постановки диагноза ВТЭ по сравнению с наличием ХБП легкой степени тяжести или без нее. (регистр GARFIELD-VTE)¹.

ПОАК по сравнению с АВК:

• тенденция к лучшей эффективности у пациентов со сниженной функцией почек;
• тенденция к снижению риска крупных кровотечений у пациентов со сниженной функцией почек.

NB!

Для Дабигатрана — эффективность ценой увеличения числа больших кровотечений при ККр <30 мл/мин.

Апиксабан показал значительно более низкие риски рецидива ВТЭ, большого кровотечения и НК3К по сравнению с варфарином, при этом все стадии ХБП не оказывали существенного влияния на результаты.

Таким образом:

• Пациентам с 1-3 стадией ХБП при лечении ТГВ рекомендуется отдавать предпочтение ПОАК.
• Пациентам с 4-5 стадией ХБП при лечении ТГВ рекомендуется отдавать предпочтение НФГ с последующим назначением АВК.
• При назначении НМГ или фондапаринукса у пациентов с 3-4 стадией ХБП рекомендуется следовать инструкции к применению препаратов.

NB! Необходимо не забывать про контроль клиренса креатинина, особенно при следующих условиях:

• при старте АКТ;
• при проведении пролонгированной АКТ;
• при умеренной ХПН каждые 6 мес;
• при тяжелой ХПН каждые 3 мес;
• при одновременном приеме лекарств, влияющих на клиренс креатинина или обладающих нефротоксичностью.

5. Хронические заболевания печени

• Пациенты с повышенным уровнем печеночных ферментов и хроническими заболеваниями печени были исключены из утвержденных клинических испытаний ПОАК для лечения ВТЭО.
• Не проводилось клинических исследований у пациентов с ВТЭ и хроническими заболеваниями печени, сравнивающих ПОАК и варфарин и между самими ПОАК
• Доступные реальные данные о соотношении риска и пользы при применении ПОАК у этой группы основываются на серии случаев, включавших менее 100 пациентов.

Следует обращать внимание на печеночный клиренс:

• 75% для апиксабана,
• 65% для ривароксабана,
• 50% для эдоксабана,
• 20% для дабигатрана.

Риск кровотечения увеличивается при следующих состояниях

• коагулопатия,
• варикозное расширение вен пищевода.

6. Патология крови

Анемия

• Анемия увеличивает риск большого и фатального кровотечения у пациентов с ВТЭ как с сопутствующим ЗНО, так и без него. Риск выше у пациентов с тяжелой анемией, чем умеренной/легкой: смертность =1,43 [1,21-1,771; большое кровотечение =2,08.¹
• В настоящее время отсутствуют рекомендации по выбору АКТ у пациентов с ВТЭ и анемией;
• Если анемия связана с доказанным или предполагаемым кровотечением из ЖКТ, следует рассматривать использование антикоагулянтов с более высоким профилем безопасности в отношении риска желудочно-кишечных кровотечений;
• При анемии хронических заболеваний, связанной с ХБП, при назначении антикоагулянтов необходимо учитывать степень нарушения функции почек;
• При анемии на фоне 3НО также следует рассматривать использование антикоагулянтов с более высоким профилем безопасности в отношении риска больших НК3- кровотечений;
• При анемии на фоне 3НО также следует рассматривать использование антикоагулянтов с более высоким профилем безопасности в отношении риска больших НК3 — кровотечений;
• ПОАК предпочтительнее, чем АВК;
• Среди ПОАК при сопоставимой эффективности более благоприятный профиль безопасности демонстрирует Апиксабан.

Тромбоцитопения

Противопоказания для проведения АКТ:

1. Абсолютные:

• продолжающееся кровотечение;
• требуется переливание 2 и более доз крови;
• снижение гемоглобина на 20 г/л по сравнению с исходным уровнем;
• внутричерепное кровоизлияние, интракраниальное или спинальное поражение с высоким риском кровоизлияния.

2. Относительные:

• кровотечение давностью больше 48 часов;
• тромбоцитопения меньше 50тыс или тромбоцитопения с геморрагическим синдромом;
• травма головы;
• люмбальная пункция;
• недавнее большое хирургическое вмешательство с высоким риском кровотечения;
• метастазы в ЦНС;
• длительная антитромбоцитарная терапия;
• коагулопатия.

NB! Говоря о применении ПОАК при тромбоцитопении, допустимо их использовании без коррекции дозировки при уровне тромбоцитов более 50 тыс.

Тромбофилия

У пациентов с тромбофилией не наблюдалось статистически значимой разницы в частоте рецидивов ВТЭ на фоне приема ПОАК по сравнению с АВК;
У пациентов без известной тромбофилии также не наблюдалось статистически значимой разницы в частоте рецидивов ВТЭ на фоне приема ПОАК по сравнению с АВК;
Мета-регрессионный анализ показал, что эффективность лечения ПОАК по сравнению с ABК не была существенно затронута присутствием или отсутствием тромбофилии[10];
У пациентов с тромбофилией не обнаружено существенной разницы в частоте больших кровотечений на фоне приема ПОАК по сравнению с АВК;
У пациентов с тромбофилией не обнаружено существенной разницы в частоте КЗНБ на фоне приема ПОАК по сравнению с АВК;
Мета-регрессионный анализ показал, что безопасность ПОАК по сравнению с АВК не была существенно затронута присутствием или отсутствием тромбофилии.

Предлагаем ознакомиться с другими мероприятиями, затрагивающими данную тему: «ПТБ: от консервативной терапии к стентированию», «ПТБ: возможности хирургического лечения», «Особенности первичной профилактики ВТЭО в практике хирурга», «Основы продленной АКТ ТГВ», «ТГВ: осталось ли место хирургии?», «Тромбоз необычной локализации: тонкости диагностики и лечения».

Более подробный разбор данной темы Вы можете узнать, просмотрев запись мероприятия.
Если у Вас появятся вопросы — пишите, мы с удовольствием передадим их Лектору.
До встречи на будущих мероприятиях!

__________

[1] Ageno W, Haas S, Weitz JI, Goldhaber SZ, Turpie AGG, Goto S, Angchaisuksiri P, Nielsen JD, Kayani G, Pieper KS, Schellong S, Bounameaux H, Mantovani LG, Prandoni P, Kakkar AK; GARFIELD-VTE investigators. Characteristics and Management of Patients with Venous Thromboembolism: The GARFIELD-VTE Registry. Thromb Haemost. 2019 Feb;119(2):319-327. doi: 10.1055/s-0038-1676611. Epub 2018 Dec 28. PMID: 30593086.

[2] Ожирение и лишний вес. 2020.

[3] Use or direct oral anticoagulants in patients with obesity for treatment and prevention or venous thromboembolism: Updated communication from the IsIM sse subcommittee on control of Anticoogulation Journal of Thrombosis and Haemostasis 2021, https://doi.org/10.1111/ith.

[4] Predictors of chronic disease at midlife and beyond—the health risks of obesity. Nejat EJ, Polotsky A, Pal L Maturitas. 2010 фев; 65 (2): 106-11.
4. Blokhin 1.O.. Lentz S.R. Mechanisms of thrombosis in obesity. Curr. Opin. Hematol. 2013:20:437-444. doi 10.1097/MOH.0b013e3283634443

[5] Cardiovascular risk factors and venous thromboembolism: a mera-anolvsis. Aceno W. Becattini C. Brighton T. Seiby R. Komobuisen PW Circulation. 2008 Jan 1: 117(1 :93-102 sundrome: the Tromsa study. Borch KH. Braekkan SK. Mothiesen EB. Nielstad I. Wilsgeard T. Starmer I. Hansen 18 & Thromb Maemost. 2009 Mov: 751:739-45

[6] Body mass index predicts major bleeding risks in patients on wartarin.Ogunsug AA, Touray S, LuIJK, Ip T, Escobar Jv, Gore J_ Thromb Thrombolysis. 2015 Nov: 40147:494-8.

[7] Use of the direct orol anticogoulants in obese patients: guidance from the SSC of the ISTH. Martin K. Bever-Westendorf J. Davidson BL. Huisman MV. Sandset PM. Moll S J Thromb Hoemost. 2016 Jun: 146):1308-13

[8] Coons JC, Albert L, Bejjani A, Iasella CJ. Effectiveness and Safety of Direct Oral Anticoagulants versus Warfarin in Obese Patients with Acute Venous Thromboembolism. Pharmacotherapy. 2020 Mar;40(3):204-210. doi: 10.1002/phar.2369. Epub 2020 Feb 11. Erratum in: Pharmacotherapy. 2020 Jul;40(7):718. PMID: 31968126.

[9] Katel A, Aryal M, Neupane A, Gosain R, Pathak R, Bhandari Y, Kouides P. Efficacy and Safety of Direct Oral Anticoagulants in Venous Thromboembolism Compared to Traditional Anticoagulants in Morbidly Obese Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus. 2021 Apr 20;13(4):e14572. doi: 10.7759/cureus.14572. PMID: 34026385; PMCID: PMC8135070.

[10] Elsebaie MAT, van Es N, Langston A, Büller HR, Gaddh M. Direct oral anticoagulants in patients with venous thromboembolism and thrombophilia: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost. 2019 Apr;17(4):645-656. doi: 10.1111/jth.14398. Epub 2019 Feb 25. PMID: 30690830.