Аутоимунные vs венозные трофические язвы

Пациенты с трофической язвой — одна из самых сложных категорий пациентов в практике хирурга. Правильно определенная причина — залог эффективности терапии. Разобраться в вопросах дифференциального диагноза хронических аутоиммунных язв нижних конечностей нам поможет Пожаров Иван Владимирович — врач -ревматолог, заведующий отделением ревматологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского.

Что такое хронические язвы[1]^,[2],[3]?

• Трофическая язва при отсутствии заживления ≥ 3 мес. и/или сохранение клинической картины >12 мес.;
• Распространенность в Европейской популяции — 2-3/1000 чел. 3,6% — старше 65 лет;
• Распространенность в США — 1% (6.5 млн.);
• 20-23% язв, рефрактерных к стандартной терапии, имеют иную этиологию (аутоиммунная, инфекционная и др.)

Факторы риска развития хронических венозных язв[4]:

• Возраст > 55 лет;
• Мужской пол;
• Рефлюкс и/или обструкция глубоких или перфорантных вен;
• Наличие ХВН;
• Поверхностные/глубокие тромбозы/ТЭЛА в анамнезе;
• Язва в анамнезе;
• Количество беременностей (для женщин);
• Тяжелый липодерматосклероз;
• Время с момента первой язвы ≥ 2 лет;
• Поражение костно-мышечной системы нижних конечностей;
• Высокий ИМТ;
• Малоподвижный образ жизни.

Особенности ТЯ при аутоиммунных заболеваниях

1. Ревматоидный артрит[5]:

• Кумулятивная вероятность развития — 4.8% через 5 лет, 26.2% через 25 лет после дебюта;
• 6% язв требуют проведения ампутации;
• Ассоциация с увеличением риска развития смерти;
• Факторы риска развития язвы:
  — Возраст;
  -Положительный ревматоидный фактор;
  -Ревматоидные узелки;
  -Венозные тромбозы.

• Морфология:
  -Признаки васкулита выявляются у 50-55% пациентов с РА;
  -Возможны неспецифические находки: фиброз, рубцовая ткань;
  -Важно исключить признаки атипичной инфекции (микобактериальная), малигнизации.

• Само наличие РА не говорит об аутоиммунном характере язвы.

2. Системная склеродермия (СС)⁴:

• Молодой возраст дебюта;
• Язвы развиваются у 4% с длительным течением СС;
• 70% — двухстороннее поражение;
• 50% — вовлечение артериального и венозного кровотока;
• Морфология:
  -закупорка мелких сосудов фибрином, т.н. фибриновая окклюзивная васкулопатия с персистирующими макрофагами, признаками активации фибробластов (схожа с ливедоидной васкулопатией);

• Сочетание системной склеродермии с АФС.

3. Системная красная волчанка⁴:

• 05-0.15% язв в популяции;
• Чаще смешанные язвы на фоне нефротического синдрома, АФС;
• Частое присоединение инфекции;
• Морфология:
  — Изьязвление вторично по отношению к иммунокомплексному васкулиту;
  -Лейкоцитокластический васкулит с обязательной инфильтрацией полиморфноядерными клетками.

4. Лейкоцитокластический васкулит:

• Самый частый иммунокомплексный васкулит;
• Аутоиммунные поражения ~13%;
• Ассоциация с инфекциями, лекарствами (b — блокаторы, тиазидные диуретики и др.), неоплазмами, ANCA-ассоциированными васкулитами;
• Морфология: Нейтрофильный иммунокомплексный (ПИФ+|gG, IgM) ангиит;
• Болезненные, не бледнеющие пальпируемые высыпания[6];
• Вероятность язвообразования увеличивается в дистальном направлении.
• Аускультация легких, КТ ОГК.

5. Криоглобулин-ассоциированные васкулиты:

• Выраженная болезненность;
• Склонность к формированию гангрены, часто некрозы;
• Ассоциация с HCV, ВИЧ, аутоиммунными заболеваниями;
• Могут поражать почки, легкие;
• Криоглобулинемия;
• Анализы: РФ+, <C3, <C4;
• Морфология: иммунокомплексный (ПИФ+ IgM) преимущественно нейтрофильный васкулит мелких сосудов⁷.

6. Узелковый периартериит ^6,[7]:

• Средний возраст возникновения язв — 47 лет;
• Кожная форма УП — язвы в 49%;
• Начало с сетчатого ливедо и/или мелких подкожных болезненных узелков;
• Ассоциации с HBV, HCV, ВЗК, парвовирусом В19, МБТ, приемом миноциклина;
• Выявление IgM к фосфатидилсерин-протромбиновому комплексу (anti-PS/PT), волчаночному антикоагулянту;
• нет ассоциации с ANCA (AT к PR3 и/ или МРО);
• Морфология:
  — Очаговый сегментарный некротический васкулит — фибриноидный некроз с полиморфно-клеточной инфильтрацией стенки сосудов;
  — Частое выявление сочетания стенозов и аневризматических изменений при ангиографии.

• Livedo/узелки → ишемия → язвы.

7. ANCA-ассоциированные васкулиты:

7.1 Гранулематоз с полиангиитом^6,[8]:

• 3% пациентов с ГПА;
• Географические контуры очагов;
• Склонность к расположению в области разгибателей;
• Феномен патергии (при минимальном воздействии на кожу возникает ее гиперреактивность вплоть до некроза);
• Ассоциация с поражением глаз, ВДП, легких, почек, нервной системы;
• Иммунология: АТ к протеиназе-3 (PR-3, c-ANCA).
• Морфология:
  — Некротизирующий преимущественно нейтрофильный без образования иммунных комплексов (малоиммунный), с преимущественным поражением мелких сосудов (артериолы, капилляры, венулы), ассоциированный с ANCA (АТ к МРО или PR3);

NB! Не все пациенты ANCA-позитивны.

7.2 Микроскопический полиангиит^6,8:

• Кожа >50%;
• Язвы — 13% пациентов с МПА;
• Обширный некрозы кожи;
• Ассоциация с поражением легких, почек, нервной системы;
• Иммунология: АТ к миелопероксидазе (MPO, p-ANCA)

8. Реакция трансплантат против хозяина^6,[9]:

• Чаще — при хронической форме РТПХ (100-400 дней после трансплантации);
• Смешанные язвы;
• Начало с диффузной гипо- и гиперпигментации, лихеноидных, напоминающих плоский лишай высыпаний и шелушащихся пятен. Реже — диффузная эритродермия. Прогрессирование — пойкилодермия с атрофией, изъязвлениями и прогрессирующими распространенными изменениями по типу склеродермии.

9. Липоидный некробиоз^6,[10]:

• Редкий неинфекционный гранулематозный процесс неизвестного генеза;
• Дегенерация коллагена, отложение жировой ткани, утолщение сосудистой стенки;
• >30% заболевших — образование язв;
• 40-70% — сахарный диабет, 60% — АГ, 40% — пограничные состояния, ассоциация с курением, ожирением, женским полом;
• Начало с маленького пятна (укус насекомого). Увеличение пятна с красным контуром, гладкой поверхностью, центральной атрофией, телеангиоэктазиями. Прогрессирование — малоболезненные изъязвления голеней.
• Морфология: сэндвич: зона некробиоза, зона воспалительного инфильтрата, состоящего из лимфоцитов, многоядерных гигантских клеток, плазмоцитов.

10. Язвенная форма гангренозной пиодермии⁶:

• Прогрессирующий некроз кожи, характеризующийся образованием глубоких язв с гнойно-некротическим отделяемым;
• Частота: 1-3 из 100 000 человек. ~2% хронических язв;
• 25% — 50% случаев имеют идиопатический характер;
• Пик заболеваемости 20-40 лет, дети болеют редко;
• Незначительное преобладание женщин;
• Отсутствие типичных проявления аутоиммунности, в т.ч. специфических антител к Т-лимфоцитам;
• Частое сочетание с СЗСТ (ВЗК, псориаз, анкилозирующий спондилит и др.), гематологией (о. и хр. миелогенная лейкемия, волосатоклеточный лейкоз, миелодисплазия, MG IgA и др.);
• Феномен патергии.

11. Узловатые васкулиты: индуративная эритема Базена (Erythema induratum)^6,[11]:

• Эритематозные подкожные узлы и бляшки на нижних конечностях, обычно в икроножной области, реже — переднебоковой поверхности ног, на ступнях и бедрах, в редких случаях на других участках;
• Инфекционный генез (Mycobacterium tuberculosis, реже — грибковая, протозойная и вирусная);
• Чаще встречаются у женщин среднего возраста;
• Ассоциация с венозной недостаточностью;
• Морфология:
  — Преимущественно лобулярный или смешанный лобулярно-септальный панникулит с васкулитом в 90% случаев;
  — Обширный некроз адипоцитов в центре жировой дольки;
  -Нейтрофилы в очагах на ранней стадии и эпителиоидные гистиоциты и многоядерные гигантские клетки в полностью сформировавшихся очагах;
  -Васкулит малых вен и венул жировой дольки.

Особенности ТЯ при неаутоиммунных заболеваниях

1. Livedo vasculopathy[12]:

• Не воспалительная окклюзия мелких сосудов кожи из-за тромбозов и/или отложения фибрина в стенках сосудов;
• Рецидивирующие, болезненные язвы от точечных до неглубоких, часто причудливой формы глубоких язв. Склонность к двухстороннему поражению;
• Распространенность 1 на 100 000 в Северной Америке, Ж: М -3:1;
• Чаще 15 — 50 лет, средний возраст — 32 года;
• Обострения в летний и зимний период;
• Ассоциация с протромбогенными состояниями (генетические маркеры тромбофилий, Лейденская мутация, мутация гена протромбина, дефицит АТ III, протеина С, АФС, гипергомоцистеинемия и др.)

NB! Не васкулит!

Экзогенные поражения

1. Гидроксимочевина;
2. Кальцифилаксия[13]^,[14]

• Приобретенное состояние повышенной чувствительности организма к кальцию;
• 1-4% пациентов С ТПН (уремическая артериолопатия), иногда — после успешной трансплантации почки. Описаны случаи развития у пациентов с первичным ГПТ, циррозом, болезнью Крона, РА, СД, солидными опухолями БЕЗ поражения почек;
• Предрасполагающие факторы: 25(ОН)вит.D, декстран железа, варфарин;
• Рентгенологически: экстенсивная кальцификация средней оболочки стенки средних и крупных артерий, признаки субпериостальной резорбции;
• Лаборатория: гиперкальциемия, повышение ПТГ;
• Некроз, окруженный багровой эритемой;
• Выраженная болезненность;
• 44-68% — бедра, ягодицы, нижние отделы живота.

3. Бета-талассемия[15]:

• Хроническая микроцитарная анемия;
• Гепатоспленомегалия, гемолиз → ЖКБ;
• Гипотиреоз, гипопаратиреоз, СД;
• Остеопороз, патологические переломы;
• Повторные гемотрансфузии: вторичный гемосидероз, венозные тромбозы, легочная гипертензия;
• Биопсия: хроническое гранулематозное воспаление;
• Лечение: а/б терапия;
• Чаще пожилые.

В рамках мероприятия были продемонстрированы клинические случаи с фотоматериалами. Для более подробного ознакомления с данной темой предлагаем просмотреть запись эфира.
До новых встреч!

__________________

[1] Forssgren A. et al. Leg ulcer point prevalence can be decreased by broad-scale intervention: a follow-up cross-sectional study of a defined geographical population. Acta Derm Venereol 2008; 88: 252-6

[2] Sen CK. el al. Human skin wounds: A major and snowballing threat to public health and the economy. Wound Repair and Regeneration. 2009: 17(6):765-71

[3] Etiology and management of leg ulcers — an enigma. Puri N, Talvar A. Pak Ass Dermatologists. 2015:25:211-215

[4] Kirsner RS. Et al. Lower-extremity ulcers: diagnosis and management. Br J Dermatol. 2015 Aug; 173(2): 379-90

[5] Shanmugam VK, Angra D, Rahimi H, McNish S. Vasculitic and autoimmune wounds. J Vase Sung Venous Lymphat Disord. 2017 Mar: 5(2):280-292. doi: 10.1016

[6] Meyer V. et Al. Differential diagnosis and therapy of leg ulcers. J Disch Dermatol Ges. 2011 Dec;9(12): 1035-51; quiz 1052. English

[7] Chasser, F., & Francés, C. Cutaneous Manifestations of Medium- and Large-Vessel Vasculitis. Clinical Reviews in Allergy de Immunology, 53(3), 452-468.

[8] Boudny C. et al. Wegeners granulomatosis presenting as pyoderma gangrenosum. JDDG: Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft. 200S; 6(6):477-9

[9] Jachier, M. et al. (2014). Skin ulcers related to chronic graft-versus-host disease: clinical findings and associated morbidity: British Journal of Dermatology: 171(1), 63- 68

[10] English Franklin, C., Stoffels-Weindorf, M., Hillen, U., & Dissemond, J. (2013). Ulcerated necrobiosis lipoidica as a rare cause for chronic leg

[11] Varshney; Anupam & Goyal, Tarang: (2011). Incidence of various clinico-morphological variants of cutaneous tuberculosis and HIV concurrence: A study from the Indian subcontinent. Annals of Saudi medicine. 31. 134-9. 10.4103/0256-4947.77495

[12] Kumar, A., Sharma, A., & Agarwal, 4. (2019). Livedoid vasculopathy presenting with leg ulcers. Rheumatology

[13] Selye H. Calciphylaxis, Chicago, Ill: University of Chicago Press; 1962.

[14] Lal G, Nowell AG, Liao J, Sugg SL, Weigel RJ, Howe JR. Determinants of survival in patients with calciphylaxis: a multivariate analysis. Surgery. 2009 Dec. 146(6):1028-34

[15] Zafar S, Saleem K, Rashid A. An Unusual Presentation of a Patient with Leg Ulcers: A Case Report. Cureus. 2019;11(12):e6293. Published 2019 Dec 5. doi: 10.7759/cureus. 6293